Belzutifan erhält FDA-Zulassung zur Behandlung von Nierenkrebs
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Für Patienten mit Nierenzellkarzinom (RCC), deren Krebs nach einer vorausgegangenen Immuntherapie mit einem Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Antikörper und einem Tyrosinkinase-Inhibitor des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF-TKI) fortgeschritten ist, erhielt Belzutifan (Welireg, Merck & Co., Inc.) am 14. Dezember 2023 die FDA-Zulassung.
Nierenkrebs gehört weltweit zu den 10 häufigsten Krebsarten und macht etwa 2% aller diagnostizierten Krebserkrankungen aus. Die häufigste Unterform ist das Nierenzellkarzinom, auf das 90% dieser Fälle entfallen.
Der türkischen Krebsstatistik 2020 zufolge war Nierenkrebs mit jährlich 5.125 neuen Fällen die 15. häufigste Krebsart in der Türkei. Im selben Jahr wurden 1.965 Todesfälle durch Nierenkrebs gemeldet. Die Zahl der Menschen, die mit dieser Erkrankung lebten, wurde mit 14.172 angegeben, entsprechend der 5-Jahres-Prävalenz.
Was ist Belzutifan und wie wirkt es?
Belzutifan ist ein Krebsmedikament der neuen Generation, das als Hemmer des hypoxieinduzierbaren Faktors, kurz HIF-Inhibitor, wirkt.
Das Medikament Welireg mit dem Wirkstoff Belzutifan war bereits im August 2021 für die von-Hippel-Lindau-Krankheit (VHL) bei erwachsenen Patienten mit einem damit verbundenen Nierenzellkarzinom, Hämangioblastomen des zentralen Nervensystems oder pankreatischen neuroendokrinen Tumoren (pNET) zugelassen worden, sofern keine sofortige Operation erforderlich war.
Der Medizinnobelpreis 2019 wurde für Arbeiten vergeben, die erklären, wie Zellen Sauerstoff wahrnehmen und sich an Sauerstoffmangel, also Hypoxie, anpassen. Diese Mechanismen sind auch für das schnelle Wachstum von Tumorzellen entscheidend, da Tumoren die Fähigkeit benötigen, sich an das umliegende Gewebe anzupassen, um zu wachsen und sich auszubreiten.
Der Wirkmechanismus von Belzutifan richtet sich insbesondere gegen ein Protein namens hypoxieinduzierbarer Faktor 2 alpha (HIF-2α). Normalerweise leiten Zellen bei niedrigen Sauerstoffwerten über das Protein HIF-1α eine Reihe von Anpassungsmechanismen ein. Dazu gehört vor allem, die Produktion des Hormons Erythropoetin (EPO) zu steigern und damit die Zahl der Blutzellen zu erhöhen, sodass mehr Sauerstoff in das Gewebe transportiert wird. Tumorzellen können diesen Mechanismus jedoch ebenfalls ausnutzen, um die Bildung zusätzlicher Blutgefäße, die Angiogenese, zu fördern, die sie für ihr schnelles Wachstum benötigen. Dies unterstützt die Versorgung und das Wachstum der Tumoren.
Die Abbildung zeigt schematisch die Wirkung von Belzutifan auf intrazelluläre Mechanismen. Unter normalen Bedingungen, bei Normoxie, hydroxylieren die in den Zellen vorhandenen Prolylhydroxylasen das Protein HIF-2α, den hypoxieinduzierbaren Faktor 2 alpha. Dadurch kann das VHL-Protein, der von-Hippel-Lindau-Tumorsuppressor, an HIF-2α binden und dessen proteasomalen Abbau ermöglichen. Bei einer VHL-Funktionsstörung, dargestellt als defektes VHL oder pVHL, bleibt HIF-2α dagegen stabil und gelangt in den Zellkern. Dort verbindet es sich mit HIF-1β, bindet an hypoxieresponsive Elemente und reguliert die Genexpression als Reaktion auf Sauerstoffmangel, also Hypoxie oder Pseudohypoxie. Dieser Prozess fördert die Proliferation, das heißt die Vermehrung, das Überleben und die Metastasierung beziehungsweise Ausbreitung von Tumorzellen sowie die Neubildung von Blutgefäßen, die Angiogenese.
Belzutifan greift in diesen Mechanismus ein, indem es die Stabilisierung von HIF-2α und dessen Eintritt in den Zellkern verhindert. Damit unterdrückt es die Reaktion der Tumorzellen auf Sauerstoffmangel und die daraus folgenden Prozesse, die zum Tumorwachstum beitragen. Deshalb wird Belzutifan als wirksames Therapeutikum bei fortgeschrittenem RCC eingesetzt.
Die Abbildung enthält zudem Hinweise darauf, dass Belzutifan gegen Tumorwachstum und -ausbreitung wirksam ist, indem es die Vermehrung, das Überleben und die Metastasierung von Tumorzellen verhindert. Dies verdeutlicht, dass Belzutifan durch Eingriffe in tumorversorgende Prozesse wie die Angiogenese eine wichtige Rolle in der Krebsbehandlung spielen könnte.
FDA-Zulassung auf Grundlage der Studie LITESPARK-005
Die Wirksamkeit wurde in LITESPARK-005 untersucht. In diese offene, randomisierte Studie wurden 746 Patienten mit nicht operativ entfernbarem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem klarzelligem RCC aufgenommen. Ihre Erkrankung war nach einem PD-1- oder PD-L1-Checkpoint-Inhibitor und einem VEGF-TKI fortgeschritten.
Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten einmal täglich entweder 120 mg Belzutifan oder 10 mg Everolimus. Die Randomisierung wurde nach der Risikokategorie des International Metastatic RCC Database Consortium und der Zahl zuvor eingesetzter VEGF-TKI stratifiziert.
Die wichtigsten Wirksamkeitsendpunkte waren das durch eine verblindete unabhängige zentrale Bewertung ermittelte progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben.
Ergebnisse
- Bei den mit Belzutifan behandelten Patienten war das progressionsfreie Überleben (PFS) deutlich besser als unter Everolimus.
- Belzutifan verringerte das Risiko einer Krankheitsprogression gegenüber Everolimus um 25%. Gemessen am Konfidenzintervall (95% KI: 0,63, 0,90) stellt dies eine statistisch signifikante Verbesserung dar.
- Das mediane progressionsfreie Überleben war in beiden Behandlungsgruppen ähnlich und wurde jeweils mit etwa 5,6 Monaten berechnet.
- Obwohl die Daten zum Gesamtüberleben noch nicht vollständig ausgereift waren, wurde bei 59% der bislang gemeldeten Todesfälle kein ungünstiger Trend festgestellt.
- Analysen der von Patienten berichteten Beschwerden und ihrer Funktionsfähigkeit zeigen, dass Belzutifan besser vertragen wird als Everolimus.
- Für die Behandlung mit Belzutifan wurde ein statistisch starker Effekt festgestellt, mit einem einseitigen p-Wert von 0,0008.
Die häufigsten Nebenwirkungen bei Patienten unter Belzutifan, die bei mehr als 25% auftraten, waren verringertes Hämoglobin, Müdigkeit, Schmerzen des Bewegungsapparats, erhöhtes Kreatinin, verringerte Lymphozyten, erhöhte Alaninaminotransferase, verringertes Natrium, erhöhtes Kalium und erhöhte Aspartataminotransferase.
Die empfohlene Belzutifan-Dosis beträgt 120 mg einmal täglich oral bis zur Krankheitsprogression oder bis zu einer nicht akzeptablen Toxizität.
Quellen
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