Daha önce immünoterapi (anti-PD-1 veya anti-PD-L1 antikoru) ve bir vasküler endotelyal büyüme faktörü tirozin kinaz inhibitörü (VEGF-TKI) almış ve takiben kanseri ilerlemiş renal hücreli karsinomu (RCC) olan hastalar için belzutifan (Welireg, Merck & Co., Inc.) 14 Aralık 2023'te FDA onayı aldı.
Böbrek kanseri, dünyadaki en yaygın 10 kanser arasında olup, teşhis edilen tüm kanserlerin yaklaşık % 2'sini oluşturur. Böbrek kanserinin en sık görülen alt türü ise renal (böbrek) hücreli karsinomdur ve bu vakaların % 90'ını oluşturur.
2020 Türkiye Kanser İstatistikleri'ne göre böbrek kanseri yıllık 5.125 yeni vaka ile ülkemizde en sık görülen 15. kanser türü olmuştur. Yine aynı yıl böbrek kanserine bağlı 1.965 yaşam kaybı bildirilmiştir ve bu hastalıkla yaşayan kişi sayısı (5 yıllık prevalans) 14.172 olarak kayıtlara geçmiştir.
Belzutifan nedir? Etki Mekanizması Nasıldır?
Belzutifan, hipoksi ile indüklenebilir faktör inhibitörü (HIF inhibitörü) olarak işlev gören yeni nesil bir kanser ilacıdır.
Belzutifan etken maddeli Welireg adlı ilaç, daha önce Ağustos 2021'de von Hippel-Lindau (VHL) hastalığı ilişkili ve acil cerrahi gerektirmeyen renal hücreli karsinomu, merkezi sinir sistemi hemanjiyoblastomları veya pankreas nöroendokrin tümörleri (pNET) olan yetişkin hastalar için onaylamıştı.
2019 Nobel Tıp Ödülü, hücrelerin oksijen varlığını algılama ve oksijen azlığına (hipoksiye) nasıl uyum sağladıklarını açıklıyan çalışmalara verilmişti. Bu mekanizmalar, tümör hücrelerinin hızlı büyümesi için de kritik önem taşıyor çünkü tümörler, büyümek ve yayılmak için çevre dokulara adapte olma yeteneğine ihtiyaç duyarlar.
Belzutifanın etki mekanizması, özellikle hipoksi ile indüklenebilir faktör 2 alfa (HIF-2α) adı verilen bir proteini hedef alır. Normalde, hücreler düşük oksijen seviyelerinde HIF-1α proteini aracılığıyla bir dizi uyum mekanizması başlatır. Bu mekanizmaların başında, eritropoetin (EPO) hormonunun üretimini artırarak kan hücrelerinin sayısını artırma ve bu sayede dokulara daha fazla oksijen taşınmasını sağlama gelir. Ancak tümör hücreleri de bu mekanizmayı kötüye kullanarak, hızlı büyümeleri için gereken ekstra kan damarlarının oluşumunu (angiogenez) teşvik edebilirler. Bu, tümörlerin beslenmesini ve büyümesini destekler.
Görsel, belzutifanın hücre içi mekanizmalar üzerindeki etkisini temsil eden bir şema sunmaktadır. Normal koşullarda (normoksi), hücrelerde bulunan prolin hidroksilaz enzimleri HIF-2α (hipoksi ile indüklenebilir faktör 2 alfa) proteinini hidroksile eder ve bu da VHL proteininin (von Hippel-Lindau tümör baskılayıcı) HIF-2α'ya bağlanmasını ve onun proteasomal yıkımını sağlar. Ancak VHL fonksiyon bozukluğunda (defektif VHL ya da pVHL olarak gösterilen), HIF-2α stabil kalır ve hücre çekirdeğine girer. Burada HIF-1β ile birleşerek hipoksi-yanıt elementlerine bağlanır ve hücrenin oksijen eksikliğine (hipoksiye veya psödohipoksiye) yanıt olarak gen ifadesini düzenler. Bu süreç tümör hücrelerinin proliferasyonu (çoğalması), hayatta kalması, metastaz yapması (yayılması) ve yeni kan damarlarının oluşumu (anjiyogenez) gibi süreçleri teşvik eder.
Belzutifan bu mekanizmada yer alır ve HIF-2α'nın stabilizasyonunu ve çekirdeğe girişini engelleyerek, böylece tümör hücrelerinin oksijen eksikliğine yanıtını ve bunun sonucunda tümörün büyümesine katkıda bulunan süreçleri baskılar. Bu nedenle belzutifan, ileri evre RCC tedavisinde etkili bir terapötik ajan olarak kullanılmaktadır.
Görselde ayrıca belzutifanın tümör hücrelerinin çoğalmasını, hayatta kalmasını ve metastaz yapmasını engelleyerek tümörlerin büyümesine ve yayılmasına karşı etkili olduğuna dair işaretler bulunmaktadır. Bu da belzutifanın anjiyogenez gibi tümör besleyici süreçlere müdahale ederek kanser tedavisinde önemli bir rol oynayabileceğini göstermektedir.
LITESPARK-005 Çalışması ile Gelen FDA Onayı
Etkinlik, LITESPARK-005 çalışmasında değerlendirildi. Bu açık etiketli ve randomize çalışmaya ameliyatla çıkarılamayan lokal ileri veya metastatik berrak hücreli RCC'si olan ve hem PD-1 veya PD-L1 kontrol noktası inhibitörü hem de bir VEGF-TKI sonrası ilerleme gösteren 746 hasta alındı.
Hastalar, günde bir kez 120 mg belzutifan veya 10 mg everolimus alacak şekilde 1:1 oranında randomize edildi. Randomizasyon, Uluslararası Metastatik RCC Veritabanı Konsorsiyumu risk kategorisi ve önceki VEGF-TKI sayısına göre sınıflandırıldı.
Ana etkinlik sonuç ölçütleri, kör bağımsız merkezi inceleme ile değerlendirilen ilerlemesiz sağkalım (PFS) ve genel sağkalım idi.
Sonuçlar
- Belzutifan kullanılarak tedavi edilen hastalarda, everolimus tedavisine göre hastalığın ilerlemesiz kalma süresi (PFS) önemli ölçüde daha iyiydi.
- Belzutifan, hastalığın ilerleme riskini everolimusa kıyasla %25 oranında azalttı. Bu, güvenilirlik aralığına (%95 GA: 0.63, 0.90) göre istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşmeyi temsil ediyor.
- İki tedavi grubunda ortanca ilerlemesiz kalma süresi benzerdi ve her ikisi için de yaklaşık 5.6 ay olarak hesaplandı.
- Genel sağkalım verileri tam olarak olgunlaşmamış olsa da, şu ana kadar rapor edilen ölümlerin %59'unda herhangi bir olumsuz eğilim tespit edilmedi.
- Hastaların belirttiği şikayetler ve işlevsellik üzerine yapılan analizler, belzutifanın everolimusa kıyasla daha iyi tolere edildiğini gösteriyor.
- Belzutifan tedavisinin istatistiksel olarak güçlü bir etkiye (tek taraflı p-değeri=0.0008) sahip olduğu belirlendi.
Belzutifan alan hastalarda en yaygın görülen yan etkiler (%25'ten fazla görülme oranı) şunlardı: azalmış hemoglobin, yorgunluk, kas-iskelet ağrısı, artmış kreatinin, azalmış lenfositler, artmış alanin aminotransferaz, azalmış sodyum, artmış potasyum ve artmış aspartat aminotransferaz.
Önerilen belzutifan dozu, hastalık ilerlemesi veya kabul edilemez toksisiteye kadar günde bir kez ağız yoluyla alınan 120 mg'dır.
