მეტასტაზების რისკის ფარული გამზრდელი: უჟანგბადო გარემოს როლი და ახალი შესაძლებლობები

კიბოს უჯრედების სხეულში გავრცელება, ანუ მეტასტაზირება რთული პროცესია, რომელსაც პაციენტებისთვის მძიმე შედეგები შეიძლება ჰქონდეს. ჰიპოქსიამ, ქსოვილში ჟანგბადის დაბალმა დონემ, სიმსივნურ უჯრედებში სტრესით პროცესი შეიძლება გამოიწვიოს და რისკი გაზარდოს.

ჰიპოქსია ქსოვილის ჟანგბადის უკმარისობაა. ზოგ უჯრედს დაბალ ჟანგბადში გადარჩენასთან შეგუება შეუძლია. ექსპრესიის ცვლილება სტრესში გადარჩენის მექანიზმებს ააქტიურებს.

მეტასტაზებში ჰიპოქსიის როლის გაგება კონტროლისა და ახალი მკურნალობისთვის გადამწყვეტია. 2024 წლის 28 სექტემბერს Nature Communications ჟურნალში გამოქვეყნებული კვლევის საფუძველზე დეტალურად განვიხილავთ მეტასტაზებზე მის გავლენასა და სამკურნალო შესაძლებლობებს.

თუმცა ჰიპოქსია კიბოს მიზეზი კი არა, შედეგია. სიმსივნური გარემოს ჟანგბადით შევსების მცდელობა, მაგალითად ოზონის მსგავსი ალტერნატიული მეთოდებით, მიზეზის ნაცვლად მხოლოდ შედეგს უმიზნებს და ეფექტიან გამოსავალს არ იძლევა. განვიხილავთ ჰიპოქსიური მიკროგარემოს შექმნის ბიოლოგიურ მექანიზმებსა და მათ წინააღმდეგ ინოვაციურ მიდგომებს.

ჰიპოქსიაში გადარჩენილი უჯრედების გავლენა გავრცელებაზე

ძუძუს კიბოს კვლევებში ჰიპოქსია მეტასტაზებისა და სიკვდილის რისკს უკავშირდება. თუმცა ახსნა რთულია: სისხლში მოხვედრისას უჯრედები კვლავ ჟანგბადდება. Johns Hopkins University-ის Dr. Daniele Gilkes-ის გუნდმა ახალი ფლუორესცენტული კარტოგრაფირების სისტემა შექმნა, რათა გაეგო, როგორ გადარჩება ასეთი უჯრედები სისხლში და როგორ უწყობს ხელს მეტასტაზირებას. აჩვენეს, რომ ჰიპოქსიის გადატანის შემდეგ უჯრედები ჟანგბადის რეაქტიული ფორმებისგან (ROS= reactive oxygen species) დაცულია, რაც მათ მეტასტაზურ უნარს ზრდის.

ჟანგბადის რეაქტიული ფორმები (ROS) ენერგიის წარმოქმნისას ჟანგბადის მოლეკულებიდან მიღებული გვერდითი პროდუქტებია. ნორმალურად უჯრედულ ფუნქციებს არეგულირებს, თუმცა ჭარბად დაგროვებისას ზიანს აყენებს, იწვევს DNA მუტაციებს და კიბოს მსგავსი დაავადებების განვითარებას.

HIF და MUC1 ცილების როლი მეტასტაზებში

კვლევებში ძუძუს კიბოს უჯრედები ნორმალურზე მეტ ROS-ს აგროვებდა და ჰიპოქსია ამას აძლიერებდა. ჰიპოქსიით ინდუცირებადი ფაქტორი (HIF) და MUC1 რედოქსბალანსს არეგულირებს. MUC1 განსაკუთრებით MUC1-C ქვეერთეულით ბირთვში გადადის და ანტიოქსიდანტური ფერმენტების წარმოქმნას უწყობს ხელს. ასე ცირკულირებადი უჯრედები გადარჩება და მეტასტაზების რისკი იზრდება. HIF-1α-ის მაღალი ექსპრესია მეტასტაზური ძუძუს კიბოს 76%-ში დაფიქსირდა, რაც სისხლში გადასვლის შემდეგაც ჰიპოქსიური სიგნალის აქტიურობაზე მიუთითებს.

• დაკავშირებული თემა: 2019 წლის მედიცინის ნობელის პრემიის თემის, ჰიპოქსიით ინდუცირებადი ფაქტორის ინჰიბიტორმა ბელზუტიფანმა FDA-ის დამტკიცება მიიღო

მეთოდები და მიგნებები: ჰიპოქსიური მეხსიერება და ექსპრესია

მკვლევრებმა <1% O2-ზე მწვანე ფლუორესცენტული ცილის ექსპრესიის სისტემა შექმნეს. ჰიპოქსიური უჯრედების ტრანსკრიფციული პროფილი კარგად ჟანგბადებულ უბნებს შეადარეს. აღმოჩნდა ქრონიკული ჰიპოქსიის მსგავსი ექსპრესია — „ჰიპოქსიური მეხსიერება“. ინდუცირებული გენები სისხლში გადასვლის შემდეგაც აქტიური რჩებოდა, რაც მეტასტაზირების გაგრძელების მექანიზმად შეფასდა.

ჰიპოქსიური მეხსიერების (HB) უჯრედებში MUC1 გენი HIF-1α-სა და NF-kB-ზე დამოკიდებულად გააქტიურდა. სუპეროქსიდდისმუტაზის (SOD) მსგავსი ანტიოქსიდანტური ფერმენტების მატებით ROS-ისადმი რეზისტენტობა შეიქმნა, რაც სისხლში გადარჩენასა და მეტასტაზურ პოტენციალს ზრდიდა. MUC1-C-ის ინჰიბიტორები, მაგალითად GO-203, მომავალში ამ უჯრედების გასანადგურებლად და მეტასტაზების პრევენციისთვის შესასწავლ პოტენციურ არჩევანად მიიჩნევა.

ჰიპოქსიურ უჯრედებში დამიზნებადი გენები: 16 გენის აღმოჩენა

მკვლევრებმა სისხლში გადარჩენის ხელშემწყობი 16 გენი აღმოაჩინეს. ჟანგბადის მატების მიუხედავად, ისინი ექსპრესიას ინარჩუნებდა და ჰიპოქსიურ მეხსიერებას უკავშირდებოდა. Dr. Gilkes-ის თქმით, ეს ლაბორატორიულსა და სხეულის პირობებს შორის სხვაობას აჩვენებს: ლაბორატორიაში ჟანგბადის გაზრდით უჯრედები სწრაფად ნორმალიზდება, სიმსივნეში კი ჰიპოქსია შეიძლება ქრონიკული დარჩეს. ამიტომ შედეგები ლაბორატორიის მიღმა კლინიკურად მნიშვნელოვან ინფორმაციას იძლევა.

MUC1-ის გამორჩეული როლი და მომავალი თერაპიები

ერთ-ერთი საყურადღებო შედეგი MUC1 ცილას ეხება. სამმაგად უარყოფით ძუძუს კიბოში ხშირ რეციდივთან დაკავშირებული MUC1 განსაკუთრებით მეტასტაზური პოტენციალის უჯრედებში მაღალი იყო. მკვლევრებმა MUC1-ის GO-203-ით დაბლოკვით ფილტვში გავრცელების შემცირება დაისახეს. MUC1-ის შემცირებამ სისხლში გადარჩენა და თაგვებში მეტასტაზები შეამცირა. ამჟამად MUC1-ის სამიზნე I/II ფაზის კვლევა შორსწასულ კიბოში მიმდინარეობს. იგი მიუთითებს, რომ განსაკუთრებით მაღალი რეციდივის კიბოებში MUC1 პოტენციურ სამიზნედ შეიძლება შეფასდეს.

დასკვნა: ჰიპოქსიის როლი ახალ სამკურნალო ჰორიზონტებში

ჰიპოქსიაში გადარჩენილ უჯრედებს მეტასტაზირების მეტი ალბათობა აქვს და კიბოს მკურნალობა რთულდება. ახალი კვლევები ნათელს ჰფენს, როგორ ეხმარება აქტიური გენები და განსაკუთრებით MUC1 ცილა სისხლში უჯრედების გადარჩენას. მექანიზმების გაგება ახალი სტრატეგიებისა და მეტასტაზების თავიდან აცილების იმედისმომცემი ნაბიჯია. ჰიპოქსიური მეხსიერების საწინააღმდეგო თერაპიამ განსაკუთრებით ძუძუს კიბოს მსგავსი მაღალი მეტასტაზური პოტენციალის სიმსივნეებში შეიძლება შედეგი გააუმჯობესოს. ამიტომ ჰიპოქსიურ სიგნალიზაციასა და MUC1-ის მსგავს საკვანძო ცილებზე მუშაობა გარდამტეხი განვითარების წინაპირობად მიიჩნევა.