Pericolul ascuns care crește riscul metastazelor: rolul mediului sărac în oxigen și noi oportunități

Răspândirea celulelor canceroase în organism, adică metastazarea, este un proces complex, cu consecințe grave pentru mulți pacienți. Hipoxia, nivelul scăzut de oxigen din țesuturi, poate declanșa procesul și crește riscul metastazelor prin stresul produs celulelor tumorale.

Hipoxia reprezintă nivelul insuficient de oxigen din țesuturi. Unele celule canceroase se pot adapta și supraviețui în aceste condiții, prin modificări ale expresiei genice care activează mecanisme de supraviețuire în condiții de stres.

Înțelegerea rolului hipoxiei în metastazare este esențială pentru controlul cancerului și dezvoltarea strategiilor terapeutice. Pe baza unui nou studiu publicat la 28 septembrie 2024 în Nature Communications , vom examina în detaliu efectele hipoxiei și oportunitățile terapeutice pe care le-ar putea oferi.

Hipoxia este însă o consecință a cancerului, nu cauza sa. Încercarea de a umple mediul tumoral cu oxigen, de exemplu prin metode alternative precum ozonoterapia, țintește doar o consecință, nu cauza cancerului, și nu oferă o soluție eficientă. Ne vom concentra asupra mecanismelor biologice prin care cancerul creează un micromediu hipoxic și asupra abordărilor inovatoare care le-ar putea ținti.

Influența celulelor care supraviețuiesc hipoxiei asupra răspândirii cancerului

Cercetările la pacientele cu cancer mamar au arătat că hipoxia este asociată cu metastazarea și riscul de deces. Explicația directă este dificilă, deoarece celulele se reoxigenează când intră în sânge. Echipa condusă de dr. Daniele Gilkes de la Universitatea Johns Hopkins a dezvoltat un sistem fluorescent de cartografiere a hipoxiei pentru a înțelege cum supraviețuiesc celulele hipoxice în circulație și susțin metastazarea. Sistemul a arătat că celulele expuse hipoxiei sunt protejate împotriva speciilor reactive de oxigen (ROS= reactive oxygen species), ceea ce le crește capacitatea de metastazare.

Speciile reactive de oxigen (ROS) sunt produși secundari derivați din molecule de oxigen, formați în timpul producerii energiei celulare. În condiții normale, reglează funcțiile celulare, dar acumularea excesivă poate afecta celulele, producând mutații ale ADN-ului și contribuind la boli precum cancerul.

Rolul proteinelor HIF și MUC1 în metastazare

Cercetările au constatat că celulele de cancer mamar acumulează mai multe ROS decât celulele normale, iar hipoxia amplifică acumularea. Factorul inductibil de hipoxie (HIF) și proteina MUC1 reglează echilibrul redox pentru supraviețuirea în acest stres. Proteina MUC1, în special prin subunitatea MUC1-C, ajunge în nucleu și stimulează producția enzimelor antioxidante. Astfel, celulele canceroase circulante supraviețuiesc, iar riscul metastazelor crește. Expresia ridicată a HIF-1α a fost observată la 76% dintre pacientele cu cancer mamar metastatic, sugerând că semnalizarea hipoxiei poate rămâne activă chiar după intrarea celulelor în circulație.

• Subiect conex: Belzutifan, inhibitor al factorului inductibil de hipoxie, subiectul Premiului Nobel pentru Medicină din 2019, a primit aprobarea FDA

Metode și rezultate: memoria hipoxiei și expresia genică

Cercetătorii au dezvoltat un sistem care identifică celulele hipoxice prin expresia proteinei fluorescente verzi la un nivel de O2 <1%. Profilul lor transcripțional a fost comparat cu cel al celulelor din regiuni tumorale bine oxigenate. Celulele expuse hipoxiei prezentau un profil de expresie similar celui observat după hipoxie cronică. Rezultatul a evidențiat fenomenul numit „memoria hipoxiei”. Menținerea activă a genelor induse de hipoxie după intrarea celulelor în circulație a fost considerată un mecanism care susține metastazarea.

Gena MUC1 a fost activată în celulele cu memorie hipoxică (HB), dependent de HIF-1α și NF-kB, și a oferit rezistență la ROS prin creșterea expresiei enzimelor antioxidante, precum superoxid-dismutaza (SOD). Rezistența a permis supraviețuirea în circulație și a crescut potențialul metastatic. Inhibitorii MUC1-C, precum GO-203, sunt considerați opțiuni potențiale care ar putea fi cercetate pentru eliminarea acestor celule și prevenirea metastazelor.

Gene care pot fi țintite în celulele canceroase hipoxice: identificarea a 16 gene

Cercetătorii au identificat 16 gene care permit supraviețuirea celulelor hipoxice în sânge. Expresia acestor gene asociate hipoxiei continuă chiar și când nivelul oxigenului crește după intrarea celulelor în circulație. Menținerea activității a fost asociată cu „memoria hipoxiei”. Dr. Gilkes explică faptul că aceasta evidențiază diferențele dintre condițiile de laborator și cele din organism. În laborator, celulele revin rapid la normal când oxigenul crește, în timp ce hipoxia tumorală poate fi mai cronică. Rezultatele oferă astfel informații de importanță clinică dincolo de constatările de laborator.

Rolul important al MUC1 și potențialele tratamente viitoare

Un rezultat remarcabil al cercetării privește proteina MUC1. În cancerul de sân triplu negativ , MUC1, asociată cu recidive frecvente, a fost găsită la niveluri mai ridicate mai ales în celulele cu potențial metastatic. Cercetătorii au urmărit reducerea răspândirii la plămâni prin blocarea MUC1 cu inhibitorul GO-203. Scăderea nivelului MUC1 a redus supraviețuirea celulelor hipoxice în sânge și metastazarea în modelele murine. În prezent, un studiu clinic de fază I/II care țintește MUC1 se desfășoară la pacienți cu cancer avansat. Cercetarea sugerează că MUC1 poate fi o țintă terapeutică potențială, în special în cancerele cu risc mare de recidivă.

Concluzie: hipoxia deschide noi perspective în tratamentul cancerului

Celulele canceroase care supraviețuiesc într-un mediu hipoxic au o probabilitate mai mare de metastazare, ceea ce îngreunează tratamentul. Noile studii clarifică modul în care genele rămase active și, în special, proteina MUC1 contribuie la supraviețuirea celulelor circulante. Înțelegerea acestor mecanisme este un pas promițător pentru dezvoltarea unor tratamente noi și prevenirea metastazelor. Terapiile viitoare împotriva celulelor cu memorie hipoxică ar putea crește succesul terapeutic, mai ales în cancere cu potențial metastatic ridicat, precum cel mamar. Cercetarea semnalizării hipoxiei și a proteinelor esențiale precum MUC1 este astfel considerată precursoare a unor progrese majore.