Xərçəngdə metastaz riskini artıran gizli təhlükə: oksigensiz mühitin rolu və yeni imkanlar

Xərçəng hüceyrələrinin bədəndə yayılması, yəni metastaz, bir çox xərçəng xəstəsi üçün ciddi nəticələr yarada bilən mürəkkəb prosesdir. Hipoksiya, yəni toxumada oksigen səviyyəsinin aşağı olması, şiş daxilindəki hüceyrələrdə stress yaradaraq bu prosesi başlada və metastaz riskini artıra bilər.

Hipoksiya, toxumalarda oksigen səviyyəsinin yetərsiz olması kimi müəyyən edilir və bəzi xərçəng hüceyrələri bu azoksigenli şəraitdə yaşamağa uyğunlaşa bilər. Bu hal hüceyrələrdə gen ekspressiyasını dəyişdirərək stress altında sağ qalma mexanizmlərini işə salır.

Hipoksiyanın metastazdakı rolunu anlamaq xərçəngin nəzarətə alınması və müalicə strategiyalarının hazırlanması üçün mühüm əhəmiyyət daşıyır. Bu yazıda 28 sentyabr 2024-cü ildə Nature Communications jurnalında dərc olunmuş yeni tədqiqat əsasında hipoksiyanın metastaza təsirlərini və bunun müalicə baxımından necə yeni imkan yarada biləcəyini ətraflı nəzərdən keçirəcəyik.

Bununla belə, hipoksiya xərçəngin səbəbi deyil, nəticəsidir. Yəni xərçəngli mühiti oksigenlə doldurmağa çalışmaq (məsələn, ozon terapiyası kimi alternativ üsullarla) xərçəngin səbəbini deyil, yalnız nəticələrindən birini hədəfləyir və buna görə effektiv həll vermir. Bu yazıda xərçəngin hipoksik mikromühit yaratmasının əsas bioloji mexanizmlərinə və bu mexanizmləri hədəfləyə biləcək yenilikçi yanaşmalara diqqət yetirəcəyik.

Hipoksik mühitdə sağ qalan hüceyrələrin xərçəngin yayılmasına təsiri

Süd vəzi xərçəngi olan xəstələrdə aparılmış tədqiqatlar hipoksiyanın metastaz və ölüm riski ilə əlaqəli olduğunu göstərmişdir. Lakin bunu birbaşa izah etmək çətindir, çünki xərçəng hüceyrələri qan dövranına keçdikdə yenidən oksigenləşirlər. Johns Hopkins Universitetindən Dr. Daniele Gilkesin rəhbərlik etdiyi tədqiqat qrupu hipoksik hüceyrələrin qan dövranında necə sağ qaldığını və metastaz prosesini necə dəstəklədiyini anlamaq üçün yeni flüoressent hipoksiya xəritələmə sistemi hazırladı. Bu sistemlə hipoksiyaya məruz qalan hüceyrələrin reaktiv oksigen növlərindən (ROS= reactive oxygen species) qorunduğu və bunun sayəsində metastaz vermə qabiliyyətinin artdığı göstərildi.

Reaktiv oksigen növləri (ROS), hüceyrələrdə enerji istehsalı zamanı yaranan və oksigen molekullarından törəyən əlavə məhsullardır. Normal şəraitdə hüceyrə funksiyalarının tənzimlənməsində rol oynayırlar, lakin həddən artıq toplandıqda hüceyrələrə zərər verərək DNA mutasiyalarına və xərçəng kimi xəstəliklərin inkişafına səbəb ola bilərlər.

HIF və MUC1 zülallarının metastazdakı rolu

Tədqiqatlarda süd vəzi xərçəngi hüceyrələrinin normal hüceyrələrlə müqayisədə daha çox ROS topladığı və hipoksiyanın bu toplanmanı artırdığı müəyyən edilmişdir. Hipoksiya ilə induksiya olunan faktor (HIF) və MUC1 zülalları bu stress altında sağ qalmaq üçün hüceyrələrin redoks balansını tənzimləyir. MUC1 zülalı xüsusilə MUC1-C adlı alt vahidi ilə hüceyrə nüvəsinə keçərək antioksidant fermentlərin istehsalını təşviq edir. Bu, qan dövranındakı xərçəng hüceyrələrinin sağ qalmasına və metastaz riskinin artmasına səbəb olur. Həmçinin HIF-1α-nın yüksək ekspressiyası metastatik süd vəzi xərçəngi xəstələrinin 76%-ində müşahidə edilmişdir; bu da hipoksiya siqnallaşmasının xərçəng hüceyrələri qan dövranına keçdikdən sonra belə aktiv qala biləcəyinə işarə edir.

• Əlaqəli mövzu: 2019 Nobel Tibb Mükafatının mövzusu olan hipoksiya ilə induksiya olunan faktorun inhibitoru belzutifan FDA təsdiqi aldı

Tədqiqat üsulları və nəticələri: hipoksiya yaddaşı və gen ekspressiyası

Bu tədqiqatda tədqiqatçılar hipoksik hüceyrələri müəyyən etmək üçün <1% O2 səviyyəsində yaşıl flüoressent zülal ekspressiyasından istifadə edən sistem hazırladılar. Hipoksik hüceyrələrin transkripsiya profili şişin yaxşı oksigenlənmiş sahələrindəki hüceyrələrlə müqayisə edildi. Təhlillər nəticəsində hipoksiyaya məruz qalmış hüceyrələrin xroniki hipoksiyaya məruz qalan hüceyrələrdə müşahidə olunan gen ekspressiyası profilinə malik olduğu görüldü. Bu nəticə “hipoksiya yaddaşı” adlanan hadisəni üzə çıxardı. Hipoksik şəraitdə induksiya olunan həmin genlərin xərçəng hüceyrələri qan dövranına keçdikdən sonra da aktiv qalması metastazın davamlılığını təmin edən mexanizm kimi qiymətləndirildi.

MUC1 geni hipoksiya yaddaşlı (HB) hüceyrələrdə HIF-1α və NF-kB-dən asılı olaraq aktivləşdi və superoksid dismutaza (SOD) kimi antioksidant fermentlərin ekspressiyasını artıraraq ROS-a qarşı müqavimət təmin etdi. Bu müqavimət hipoksik hüceyrələrin qan dövranında sağ qalmasına imkan verdi və metastaz potensialını artırdı. MUC1-C inhibitorları (GO-203 kimi) gələcəkdə metastazın qarşısını almaq üçün bu hüceyrələrin məhv edilməsində araşdırıla biləcək potensial müalicə seçimləri arasında qiymətləndirilir.

Hipoksik xərçəng hüceyrələrində hədəflənə bilən genlər: 16 genin müəyyən edilməsi

Tədqiqatçılar hipoksik hüceyrələrin qan dövranında sağ qalmasını təmin edən 16 geni müəyyən etdilər. Bunlar qan dövranına keçən hüceyrələrdə oksigen səviyyəsi artsa belə ekspressiyası davam edən, hipoksiyaya bağlı genlər kimi müşahidə edildi. Bu genlərin aktiv qalması "hipoksiya yaddaşı" adlanan vəziyyətlə əlaqələndirilmişdir. Dr. Gilkes bunun laboratoriya şəraiti ilə insan bədənindəki şərait arasındakı fərqləri üzə çıxardığını bildirmişdir. Laboratoriyada hipoksiyaya məruz qalmış hüceyrələr oksigen səviyyəsi artırıldıqda sürətlə normaya qayıtsa da, şişlərdə hipoksiya daha xroniki vəziyyət kimi davam edə bilər. Bu baxımdan tədqiqatın nəticələri laboratoriya tapıntılarından kənarda klinik cəhətdən əhəmiyyətli məlumat verir.

MUC1-in mühüm rolu və gələcək potensial müalicələr

Tədqiqatın diqqətçəkən nəticələrindən biri də MUC1 zülalıdır. Üçlü mənfi süd vəzi xərçəngində yüksək residiv (xərçəngin təkrarlanması) tezliyi ilə əlaqəli MUC1 xüsusilə metastaz potensialı olan hüceyrələrdə daha yüksək səviyyədə aşkar edilmişdir. Tədqiqatçılar MUC1-i GO-203 adlı inhibitorla bloklayaraq xərçəngin ağciyərə yayılmasını azaltmağı hədəfləmişlər. MUC1 səviyyəsinin azaldılması hipoksik hüceyrələrin qan dövranında sağ qalma şansını aşağı salmış və siçan modellərində metastaz tezliyini azaltmışdır. Hazırda irəliləmiş xərçəngi olan xəstələrdə MUC1-i hədəfləyən I/II faza klinik sınaq davam edir. Bu tədqiqat xüsusilə təkrarlanma riski yüksək xərçəng növlərində MUC1-in potensial müalicə hədəfi kimi qiymətləndirilə biləcəyini göstərir.

Nəticə: hipoksiyanın xərçəng müalicəsində yeni üfüqlər açan rolu

Hipoksik mühitdə sağ qalan xərçəng hüceyrələrinin metastaz vermə ehtimalı artır və bu, xərçəngin müalicəsini çətinləşdirir. Yeni tədqiqatlar hipoksik hüceyrələrdə aktiv qalan genlərin, xüsusilə MUC1 zülalının qan dövranındakı xərçəng hüceyrələrinin sağ qalmasına necə töhfə verdiyini anlamağımıza kömək edir. Bu mexanizmlərin anlaşılması yeni müalicə strategiyalarının hazırlanması və metastazın qarşısının alınması üçün ümidverici addımdır. Hipoksiya yaddaşlı hüceyrələrə qarşı hazırlanacaq müalicələr xüsusilə süd vəzi xərçəngi kimi yüksək metastaz potensialı olan xərçəng növlərində müalicə uğurunu artıra bilər. Buna görə hipoksiya siqnallaşması və MUC1 kimi əsas zülallarla bağlı tədqiqatlar xərçəngin müalicəsində mühüm irəliləyişlərin xəbərçisi kimi qiymətləndirilir.