Kanserde Metastaz Riskini Artıran Gizli Tehlike: Oksijensiz Ortamın Rolü ve Yeni Fırsatlar

Kanser hücrelerinin vücutta yayılması, yani metastaz, birçok kanser hastası için ciddi sonuçlar doğurabilen karmaşık bir süreçtir. Hipoksi, yani dokuda düşük oksijen seviyeleri, tümör içindeki hücreler için stres yaratarak bu süreci tetikleyebilir ve metastaz riskini artırabilir.

Hipoksi, dokularda yetersiz oksijen seviyeleri olarak tanımlanır ve bazı kanser hücreleri bu düşük oksijenli koşullarda hayatta kalmaya uyum sağlayabilir. Bu durum, hücrelerde gen ekspresyonu değişikliklerine yol açarak, hücrelerin stres altında hayatta kalma mekanizmalarını harekete geçirir.

Hipoksinin metastazdaki rolünü anlamak, kanserin kontrol altına alınması ve tedavi stratejilerinin geliştirilmesi için kritik öneme sahiptir. Bu yazıda, 28 Eylül 2024 tarihinde Nature Communications dergisinde yayımlanan yeni bir çalışma üzerinden hipoksinin metastazdaki etkilerini ve bu durumun tedavi açısından nasıl bir kapı aralayabileceğini detaylı olarak inceleyeceğiz.

Bununla birlikte, hipoksi kanserin bir sebebi değil, sonucudur. Yani kanserli ortamı oksijenle doldurmaya çalışmak (örneğin, ozon terapileri gibi alternatif yöntemlerle) kanserin sebebini değil, yalnızca bir sonucunu hedef alır ve bu nedenle etkili bir çözüm sağlamaz. Bu yazıda, kanserin hipoksik bir mikroçevre oluşturmasının temel biyolojik mekanizmalarına ve bu biyolojik mekanizmaları hedef alabilecek yenilikçi yaklaşımlara odaklanacağız.

Hipoksik Ortamda Hayatta Kalan Hücrelerin Kanser Yayılımına Etkisi

Meme kanseri hastalarında yapılan araştırmalar, hipoksinin metastaz ve yaşam kaybı riski ile ilişkili olduğunu ortaya koymuştur. Ancak, bu durumu doğrudan açıklamak zordur; çünkü kanser hücreleri kan dolaşımına geçtiklerinde tekrar oksijenlenme sürecine girerler. Johns Hopkins Üniversitesi’nden Dr. Daniele Gilkes liderliğindeki araştırma ekibi, hipoksik hücrelerin kan dolaşımında nasıl hayatta kaldığını ve metastaz sürecini nasıl desteklediğini anlamak için yeni bir floresan hipoksi haritalama sistemi geliştirdi. Bu sistem sayesinde, hipoksiye maruz kalan hücrelerin reaktif oksijen türlerine (ROS= reactive oxygen species) karşı korunduğu ve bu sayede metastaz yapabilme yeteneklerinin arttığı gösterildi.

Reaktif oksijen türleri (ROS), hücrelerde enerji üretimi sırasında oluşan ve oksijen moleküllerinden türeyen yan ürünlerdir. Normal koşullarda hücresel işlevleri düzenlemede rol oynarlar, ancak aşırı birikim durumunda hücrelere zarar vererek DNA mutasyonlarına ve kanser gibi hastalıkların gelişimine yol açabilirler.

HIF ve MUC1 Proteinlerinin Metastazdaki Rolü

Araştırmalarda meme kanseri hücrelerinin normal hücrelere göre daha yüksek düzeyde ROS biriktirdiği ve hipoksinin bu birikimi artırdığı bulunmuştur. Hipoksi İndüklenebilir Faktör (HIF) ve MUC1 proteinleri, bu stres altında hayatta kalmak için hücrelerin redoks dengesini düzenler. MUC1 proteini, özellikle MUC1-C adlı bir alt birim ile hücre çekirdeğine geçerek antioksidan enzimlerin üretimini teşvik eder. Bu, dolaşımda olan kanser hücrelerinin hayatta kalmasına ve metastaz riskinin artmasına yol açar. Ayrıca, HIF-1α’nın yüksek seviyede ifadesi, metastatik meme kanseri hastalarının %76’sında gözlemlenmiştir, bu da hipoksi sinyallemesinin kanser hücreleri dolaşıma geçtikten sonra bile aktif kalabileceğine işaret eder.

• İlgili konu: 2019 Nobel Tıp Ödülü'nün Konusu Olan Hipoksi ile İndüklenebilir Faktör İnhibitörü Belzutifan FDA Onayı Aldı

Çalışma Yöntemleri ve Bulgular: Hipoksi Belleği ve Gen İfadesi

Bu çalışmada, araştırmacılar hipoksik hücreleri belirlemek için <1% O2 seviyesinde yeşil floresan protein ifadesini kullanan bir sistem geliştirdi. Hipoksik hücrelerin transkripsiyonel profili, iyi oksijenlenmiş tümör bölgelerinde bulunan hücrelerle karşılaştırıldı. Bu analizler sonucunda, hipoksiye maruz kalan hücrelerin kronik hipoksiye maruz kalmış hücrelerde gözlemlenen bir gen ifadesi profiline sahip olduğu görüldü. Bu bulgu, “hipoksi belleği” olarak adlandırılan bir fenomeni ortaya koydu. Hipoksik koşullarda indüklenen bu genlerin, kanser hücreleri dolaşıma geçtikten sonra da aktif kalması, metastazın devamlılığını sağlayan bir mekanizma olarak değerlendirildi.

MUC1 geni, hipoksi bellekli (HB) hücrelerde HIF-1α ve NF-kB bağımlı olarak aktive edildi ve süperoksit dismutaz (SOD) gibi antioksidan enzimlerin ekspresyonunu artırarak ROS’a karşı direnç sağladı. Bu direnç, hipoksik hücrelerin dolaşımda hayatta kalmasını sağladı ve metastaz potansiyelini artırdı. MUC1-C inhibitörleri (GO-203 gibi), metastazı önlemek için gelecekte bu hücrelerin yok edilmesi için araştırılabilecek potansiyel tedavi seçenekleri arasında değerlendirilmektedir.

Hipoksik Kanser Hücrelerinde Hedeflenebilir Genler: 16 Genin Belirlenmesi

Araştırmacılar, hipoksik hücrelerin kan dolaşımında hayatta kalmalarını sağlayan 16 geni tanımladı. Bu genler, dolaşıma geçen hücrelerde oksijen seviyelerinin artmasıyla bile ifade edilmeye devam eden hipoksiye bağlı genler olarak gözlemlendi. Bu genlerin aktif kalması, "hipoksi belleği" olarak adlandırılan bir durumla ilişkilendirilmiştir. Dr. Gilkes, bu durumun laboratuvar koşulları ile insan vücudundaki koşullar arasındaki farklılıkları ortaya koyduğunu ifade etmiştir. Laboratuvar koşullarında hipoksiye maruz kalan hücreler oksijen seviyeleri yükseltildiğinde hızlıca normale dönerken, tümörlerde hipoksi daha kronik bir durum olarak devam edebilmektedir. Bu bağlamda, araştırma sonuçları laboratuvar bulgularının ötesinde klinik olarak önemli bilgiler sunmaktadır.

MUC1’in Öne Çıkan Rolü ve Gelecekteki Potansiyel Tedaviler

Araştırmanın dikkat çeken sonuçlarından biri de MUC1 proteinidir. Triple negatif meme kanserinde yüksek oranda nüks (kanser tekrarı) ile ilişkili olan MUC1, özellikle metastatik potansiyele sahip hücrelerde daha yüksek seviyelerde bulunmuştur. Araştırmacılar, MUC1’i GO-203 adlı bir inhibitör ile bloke ederek kanserin akciğere yayılmasını azaltmayı hedeflemişlerdir. MUC1 seviyesinin düşürülmesi, hipoksik hücrelerin kan dolaşımında hayatta kalma şansını düşürmüş ve fare modellerinde metastaz oranını azaltmıştır. Şu anda MUC1’i hedefleyen bir faz I/II klinik deneme, ileri evre kanser hastalarında devam etmektedir. Bu araştırma, özellikle yüksek tekrarlama riski taşıyan kanser türlerinde, MUC1’in potansiyel bir tedavi hedefi olarak değerlendirilebileceğini göstermektedir.

Sonuç: Hipoksinin Kanser Tedavisinde Yeni Ufuklar Açan Rolü

Hipoksik ortamda hayatta kalan kanser hücrelerinin metastaz yapma olasılığı artmakta ve bu durum, kanserin tedavi edilmesini zorlaştırmaktadır. Yeni çalışmalar, hipoksik hücrelerde aktif kalan genlerin ve özellikle MUC1 proteininin, dolaşımdaki kanser hücrelerinin hayatta kalmasına nasıl katkıda bulunduğunu anlamamıza ışık tutmaktadır. Bu mekanizmaların anlaşılması, yeni tedavi stratejilerinin geliştirilmesi ve metastazın engellenmesi için umut verici bir adımdır. Hipoksi bellekli hücrelere yönelik geliştirilecek tedaviler, özellikle meme kanseri gibi yüksek metastaz potansiyeline sahip kanser türlerinde tedavi başarısını artırabilir. Bu nedenle, hipoksi sinyallemesi ve MUC1 gibi anahtar proteinler üzerine yapılan çalışmalar, kanser tedavisinde çığır açıcı gelişmelerin habercisi olarak değerlendirilmektedir.