Verborgene Gefahr für mehr Metastasen bei Krebs: Die Rolle des Sauerstoffmangels und neue Chancen

Die Ausbreitung von Krebszellen im Körper, die sogenannte Metastasierung, ist ein komplexer Vorgang, der für viele Krebspatienten schwerwiegende Folgen haben kann. Hypoxie, also ein niedriger Sauerstoffgehalt im Gewebe, kann durch Stress für die Zellen im Tumor diesen Vorgang auslösen und das Metastasierungsrisiko erhöhen.

Hypoxie bezeichnet eine unzureichende Sauerstoffversorgung des Gewebes. Manche Krebszellen können sich an das Überleben unter solchen sauerstoffarmen Bedingungen anpassen. Dabei verändert sich die Genexpression, und Mechanismen werden aktiviert, die den Zellen das Überleben unter Stress ermöglichen.

Die Rolle der Hypoxie bei der Metastasierung zu verstehen, ist entscheidend für die Kontrolle von Krebs und die Entwicklung von Behandlungsstrategien. In diesem Beitrag betrachten wir anhand einer am 28. September 2024 in Nature Communications veröffentlichten neuen Studie ausführlich die Auswirkungen der Hypoxie auf die Metastasierung und die daraus entstehenden möglichen Behandlungsansätze.

Hypoxie ist allerdings keine Ursache, sondern eine Folge von Krebs. Der Versuch, die Umgebung eines Tumors mit Sauerstoff anzureichern, etwa durch alternative Verfahren wie Ozontherapien, richtet sich somit nicht gegen die Ursache des Krebses, sondern lediglich gegen eine seiner Folgen und bietet deshalb keine wirksame Lösung. In diesem Beitrag konzentrieren wir uns auf die grundlegenden biologischen Mechanismen, durch die Krebs eine hypoxische Mikroumgebung schafft, und auf innovative Ansätze, die diese Mechanismen gezielt angreifen könnten.

Wie Zellen, die unter Hypoxie überleben, die Krebsausbreitung beeinflussen

Untersuchungen bei Brustkrebspatientinnen haben einen Zusammenhang zwischen Hypoxie und dem Risiko für Metastasen und Tod aufgezeigt. Dies lässt sich jedoch nicht unmittelbar erklären, denn sobald Krebszellen in die Blutbahn gelangen, werden sie wieder mit Sauerstoff versorgt. Ein Forschungsteam unter Leitung von Dr. Daniele Gilkes an der Johns Hopkins University entwickelte ein neues fluoreszenzbasiertes System zur Kartierung von Hypoxie, um zu verstehen, wie hypoxische Zellen in der Blutbahn überleben und die Metastasierung fördern. Mithilfe dieses Systems zeigte sich, dass zuvor einer Hypoxie ausgesetzte Zellen vor reaktiven Sauerstoffspezies (ROS = reactive oxygen species) geschützt waren und dadurch ihre Fähigkeit zur Metastasierung zunahm.

Reaktive Sauerstoffspezies (ROS) sind aus Sauerstoffmolekülen entstehende Nebenprodukte der Energiegewinnung in Zellen. Unter normalen Bedingungen tragen sie zur Regulation zellulärer Funktionen bei. Wenn sie sich übermäßig anreichern, können sie jedoch Zellen schädigen und zu DNA-Mutationen sowie zur Entstehung von Krankheiten wie Krebs führen.

Die Rolle der Proteine HIF und MUC1 bei der Metastasierung

Die Untersuchungen zeigten, dass sich in Brustkrebszellen mehr ROS anreichern als in normalen Zellen und dass Hypoxie diese Anreicherung verstärkt. Der hypoxieinduzierbare Faktor (HIF) und das Protein MUC1 regulieren das Redoxgleichgewicht der Zellen, damit diese unter diesem Stress überleben können. Das Protein MUC1 gelangt insbesondere mit seiner Untereinheit MUC1-C in den Zellkern und fördert dort die Bildung antioxidativer Enzyme. Dies ermöglicht zirkulierenden Krebszellen das Überleben und erhöht das Metastasierungsrisiko. Zudem wurde bei 76% der Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs eine hohe Expression von HIF-1α beobachtet. Dies deutet darauf hin, dass die Hypoxie-Signalübertragung auch nach dem Eintritt der Krebszellen in die Blutbahn aktiv bleiben kann.

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Methoden und Ergebnisse der Studie: Hypoxiegedächtnis und Genexpression

In dieser Studie entwickelten die Forscher ein System zur Identifizierung hypoxischer Zellen, bei dem bei einem O2-Gehalt von <1% ein grün fluoreszierendes Protein exprimiert wird. Das Transkriptionsprofil hypoxischer Zellen wurde mit dem von Zellen aus gut mit Sauerstoff versorgten Tumorbereichen verglichen. Die Analysen zeigten, dass zuvor einer Hypoxie ausgesetzte Zellen ein Genexpressionsprofil aufwiesen, wie es bei chronisch hypoxischen Zellen beobachtet wird. Damit wurde ein als „Hypoxiegedächtnis“ bezeichnetes Phänomen sichtbar. Dass diese unter hypoxischen Bedingungen induzierten Gene auch nach dem Eintritt der Krebszellen in die Blutbahn aktiv bleiben, wurde als ein Mechanismus zur Aufrechterhaltung der Metastasierung gewertet.

Das Gen MUC1 wurde in Zellen mit Hypoxiegedächtnis (HB) abhängig von HIF-1α und NF-kB aktiviert und vermittelte durch eine erhöhte Expression antioxidativer Enzyme wie Superoxiddismutase (SOD) eine Resistenz gegen ROS. Diese Resistenz ermöglichte hypoxischen Zellen das Überleben in der Blutbahn und erhöhte ihr Metastasierungspotenzial. MUC1-C-Hemmer wie GO-203 werden als mögliche Behandlungsoptionen angesehen, die künftig zur Beseitigung solcher Zellen und damit zur Verhinderung von Metastasen untersucht werden könnten.

Angreifbare Gene in hypoxischen Krebszellen: Identifizierung von 16 Genen

Die Forscher identifizierten 16 Gene, die hypoxischen Zellen das Überleben in der Blutbahn ermöglichen. Diese hypoxieabhängigen Gene blieben auch dann exprimiert, wenn der Sauerstoffgehalt nach dem Eintritt der Zellen in die Blutbahn zunahm. Ihr anhaltender Aktivitätszustand wurde mit dem sogenannten „Hypoxiegedächtnis“ in Verbindung gebracht. Dr. Gilkes erklärte, dass dies Unterschiede zwischen Laborbedingungen und den Bedingungen im menschlichen Körper verdeutliche. Während sich im Labor hypoxische Zellen bei einer Erhöhung des Sauerstoffgehalts rasch wieder normalisieren, kann Hypoxie in Tumoren chronisch fortbestehen. Die Ergebnisse liefern damit über Laborbefunde hinaus klinisch wichtige Erkenntnisse.

Die besondere Rolle von MUC1 und mögliche künftige Therapien

Eines der bemerkenswerten Ergebnisse der Untersuchung betrifft das Protein MUC1. Bei triple-negativem Brustkrebs ist MUC1 mit einer hohen Rezidivrate (erneutem Krebsbefall) verbunden und war in Zellen mit Metastasierungspotenzial besonders stark vorhanden. Die Forscher wollten die Ausbreitung des Krebses in die Lunge verringern, indem sie MUC1 mit einem Hemmstoff namens GO-203 blockierten. Eine Senkung des MUC1-Spiegels verringerte die Überlebenschance hypoxischer Zellen in der Blutbahn und reduzierte in Mausmodellen die Metastasierungsrate. Derzeit läuft bei Patienten mit fortgeschrittenem Krebs eine klinische Studie der Phase I/II, die auf MUC1 abzielt. Diese Untersuchung zeigt, dass MUC1 insbesondere bei Krebsarten mit hohem Rezidivrisiko als mögliches therapeutisches Ziel in Betracht kommt.

Fazit: Die Rolle der Hypoxie eröffnet neue Perspektiven für die Krebsbehandlung

Krebszellen, die in einer hypoxischen Umgebung überleben, bilden mit höherer Wahrscheinlichkeit Metastasen und erschweren dadurch die Krebsbehandlung. Neue Studien helfen zu verstehen, wie Gene, die in hypoxischen Zellen aktiv bleiben, und insbesondere das Protein MUC1 zum Überleben zirkulierender Krebszellen beitragen. Diese Mechanismen aufzuklären, ist ein vielversprechender Schritt zur Entwicklung neuer Behandlungsstrategien und zur Verhinderung von Metastasen. Therapien gegen Zellen mit Hypoxiegedächtnis könnten die Behandlungsergebnisse insbesondere bei Krebsarten mit hohem Metastasierungspotenzial wie Brustkrebs verbessern. Deshalb werden Untersuchungen zur Hypoxie-Signalübertragung und zu Schlüsselproteinen wie MUC1 als Vorboten bahnbrechender Entwicklungen in der Krebsbehandlung angesehen.