لورلاتينيب يترك بصمته في ASCO 2024 لسرطان الرئة الإيجابي لـ ALK
في هذا المقال
النقاط الرئيسية:
- خلال متابعة 5 سنوات، يواصل لورلاتينيب لدى المرضى غير المعالجين سابقًا المصابين بسرطان الرئة المتقدم الإيجابي لـ ALK غير صغير الخلايا (KHDAK)، مقارنةً بكريزوتينيب، إظهار ميزة في البقاء دون تقدم (PFS) ، دون إشارات سلامة جديدة.
- لم يُبلغ وسيط PFS مع لورلاتينيب، بينما حُدد مع كريزوتينيب بـ 9.1 أشهر.
- معظم المرضى الذين أُعطوا لورلاتينيب (%92) محميون من التقدم الدماغي.
جين الاندماج EML4-ALK مسؤول عن سرطانات الرئة غير صغيرة الخلايا (KHDAK) بنسبة نحو %5. وقد تبدو النسبة قليلة، لكن بالنظر إلى أن سرطان الرئة الأكثر شيوعًا عالميًا، فهي تعادل 70 ألف مريض سرطان رئة جديد سنويًا .
مؤتمر ASCO 2024في يومه الأول، العرض الأكثر لفتًا للانتباه، كان النتائج المحدثة لدراسة CROWN.
لم يُبلغ بعد وسيط PFS لدى مرضى KHDAK المتقدم الإيجابي لـ ALK المعالجين بمثبط كيناز التيروزين ALK لورلاتينيب. وهذا يعادل في KHDAK المتقدم أطول PFS أُبلغ عنه حتى الآن . وتشكّل نتائج فعالية لورلاتينيب الجهازية المثيرة، مع فعالية مهمة داخل القحف، نتيجة غير مسبوقة لمرضى KHDAK المتقدم الإيجابي لـ ALK ومعيارًا جديدًا للعلاجات الموجهة في السرطان.
عندما يُعثر على هدف يتغير مصير السرطان
لا يوجد تغير جيني قابل للاستهداف في كل نوع سرطان أو كل سرطان رئة. لكن إذا كشفت الاختبارات الجينومية لورم المريض تغيرًا جينيًا مثل ALK يمكن استهدافه بأدوية السرطان الحديثة، فقد يمكن اليوم تحقيق نتائج أفضل بكثير حتى في المرض المتقدم.
رفعت نتائج 5 سنوات هذه «السقف» ليس في سرطان الرئة فقط، بل فيما تستطيع العلاجات الموجهة تحقيقه عمومًا. وتعيد البيانات الجديدة تعريف فعاليتها وإمكاناتها.
في الماضي كان تحقيق بقاء كلي لمدة 5 سنوات لهؤلاء المرضى نجاحًا مهمًا. أما اليوم فنناقش بقاءً دون تقدم لمدة 5 سنوات بنسبة %60. وهذا يظهر التقدم الواضح في العلاجات الموجهة ويحسن جودة حياة مرضى KHDAK المتقدم الإيجابي لـ ALK ونتائج علاجهم بدرجة كبيرة.
لم يُبلغ وسيط PFS مع لورلاتينيب بعد في 5 سنوات
وسيط البقاء دون تقدم (PFS) عدم بلوغ مدته يعني أن المرض لم يتقدم حتى لدى نصف المرضى. أي إن معظم المعالجين لا يظهرون تقدم المرض طوال العلاج. ويدل ذلك على فعالية العلاج الكبيرة وإمكان إبقاء المرض تحت السيطرة.
وزّعت دراسة CROWN من المرحلة 3 عشوائيًا 296 مريضًا بـ KHDAK المتقدم الإيجابي لـ ALK غير المعالج سابقًا لتلقي لورلاتينيب 100 mg مرة يوميًا أو كريزوتينيب 250 mg مرتين يوميًا. وأظهرت النتائج المرحلية انخفاض خطر التقدم أو الوفاة بنسبة %72 مع لورلاتينيب مقارنةً بكريزوتينيب، وشكل ذلك أساس موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) في مارس 2021 لـ KHDAK النقيلي الإيجابي لـ ALK. وأظهر تحليل إضافي لمدة 3 سنوات استمرار فائدة PFS مع لورلاتينيب مقارنةً بكريزوتينيب.
في الاجتماع السنوي ASCO لعام 2024، قدم Dr. Benjamin J. Solomon تحليلًا إضافيًا للدراسة بوسيط متابعة 60.2 شهرًا (LBA8503). وفي الشهر 60 لم يتقدم المرض لدى %60 من متلقي لورلاتينيب، مقابل %8 فقط مع كريزوتينيب. وشوهدت فوائد لورلاتينيب في البقاء دون تقدم لدى جميع مجموعات المرضى.
في علم الأورام، بين أذرع البقاءنادرًا جدًا ما يُشاهد فرق بهذا الحجم
يقارن الرسم التالي معدلات PFS بين علاجي لورلاتينيب وكريزوتينيب. ويوضح أن لورلاتينيب يبطئ تقدم المرض بوضوح مقارنةً بكريزوتينيب، ويتيح للمرضى العيش دون مرض لمدة أطول.
المعلومات الأساسية في الرسم:
-
نسب PFS:
- لورلاتينيب (الخط الأزرق): في الشهر 60 يُظهر PFS بنسبة %60، بينما ينخفض مع الزمن المعدل الذي كان %100 عند البداية. لكن بعد الشهر 60 يبقى PFS مستقرًا.
- كريزوتينيب (الخط الأحمر): في الشهر 60 يُظهر PFS بنسبة %8، بينما ينخفض بسرعة المعدل الذي كان %100 عند البداية، ويهبط إلى مستويات منخفضة جدًا بعد الشهر 12.
-
وسيط PFS:
- لورلاتينيب: لم تُحدد قيمة وسيط PFS في الرسم، وعُبّر عنها بـ NR (Not Reached - لم يُبلغ بعد).
- كريزوتينيب: حُدد وسيط PFS بـ 9.1 أشهر (فاصل الثقة: 7.4-10.9 أشهر).
-
نسبة المخاطر (HR):
- يمتلك لورلاتينيب مقارنةً بكريزوتينيب قيمة HR تقلل تقدم المرض بنسبة %81 (0.19) (فاصل الثقة: 0.13-0.27).
المقارنة بمثبطات ALK الأخرى
كريزوتينيب مثبط ALK من الجيل الأول، وتُجرى المقارنات في هذا المجال دائمًا مقابله.
في الدراسات التي أُجريت بلورلاتينيب ومثبطات ALK من الجيل الثاني بريغاتينيب وأليكتينيب، تراوحت معدلات البقاء دون تقدم لمدة 3 سنوات في دراستي ALTA-1L وALEX العالمية بين %45.0 و%46.4 على التوالي. وحُدد معدل البقاء دون تقدم لمدة 5 سنوات مع لورلاتينيب بـ %60، وهي نتيجة مثيرة جدًا.
يواصل لورلاتينيب الحفاظ على فعاليته داخل القحف
بين المرضى ذوي النقائل الدماغية، لم يُبلغ بعد وسيط البقاء دون تقدم (PFS) لدى متلقي لورلاتينيب، بينما حُدد مع كريزوتينيب بـ 6 أشهر. وما زال %53 من أصحاب النقائل الدماغية الأساسية دون تقدم في الشهر 60.
أما بين غير المصابين بنقائل دماغية أساسية، فقد زاد لورلاتينيب PFS بدرجة مهمة. وفي الشهر 60 ظل %63 من متلقيه ممن لم تكن لديهم نقائل دماغية أساسية دون تقدم، مقابل %10 فقط مع كريزوتينيب.
كذلك يبدو أن المرضى محميون من تدهور مرضهم في الدماغ. أي إن من انتقل مرضهم إلى الدماغ محميون من تفاقم النقائل الدماغية، بينما يُحمى غير المصابين بها من حدوثها. وفعالية لورلاتينيب داخل القحف فريدة.
كانت المدة حتى التقدم داخل القحف أطول بدرجة مهمة مع لورلاتينيب مقارنةً بكريزوتينيب (وسيط لم يُبلغ مقابل 16.4 شهرًا). وعند نحو الشهر 60 كان %92 من متلقي لورلاتينيب محميين من التقدم داخل القحف، مقابل %21 من متلقي كريزوتينيب.
استخدم الأكثر فعالية أولًا
أظهر كل جيل جديد من مثبطات ALK تأثيرًا أقوى على ALK ونفاذًا أفضل إلى الجهاز العصبي المركزي. لكن لورلاتينيب، وهو مثبط ALK من الجيل الثالث، اعتُمد بدرجات متفاوتة في البداية بعد حصوله على الموافقة التنظيمية.
عندما طُور لورلاتينيب أولًا، كانت موافقة FDA المعجلة في 2018 لمن سبق أن تلقوا مثبط ALK. وكان النهج القديم في الأورام استخدام الخيارات المتاحة ثم الانتقال إلى الجيل الجديد. لكننا نعرف الآن أن تفضيل أدوية أكثر فعالية بكثير مثل لورلاتينيب في الخط الأول، أي استخدام العلاج الأكثر فعالية أولًا، يعطي نتائج أفضل بكثير.
من الأسباب المحتملة الأخرى لتفاوت تبني لورلاتينيب نمط سميته الفريد، الذي يستلزم التعامل مع الآثار الجانبية وتدبيرها على أفضل وجه.
رغم تعرض جميع المرضى تقريبًا في المجموعتين لآثار جانبية بدرجات مختلفة، عانى %77 من متلقي لورلاتينيب آثارًا خطيرة (الدرجة 3/4). ولدى متلقي لورلاتينيب حدث خفض الجرعة في %23 وانقطاع مؤقت للعلاج في %62 وإيقاف دائم في %11.
تشمل الآثار الشائعة للورلاتينيب ارتفاع الكوليسترول والدهون الثلاثية والوذمة والاعتلال العصبي المحيطي وزيادة الوزن والآثار المعرفية. وقد تظهر الآثار المعرفية أو المزاجية بأشكال مثل تقلب المزاج والتهيج والنشوة والأرق والنسيان وصعوبة أداء مهام متعددة أو التركيز وبطء الكلام أو صعوبة إيجاد الكلمات. ومن المهم تقديم المشورة للمرضى وأسرهم ومقدمي الرعاية بشأن هذه الآثار المحتملة.
أظهر تحليل في دراسة CROWN أن خفض الجرعة خلال الأسابيع 16 الأولى من العلاج لم يؤثر في فعالية لورلاتينيب.
عند جمع هذه النتائج، يمكن توقع أن تؤدي نتائج لورلاتينيب في 5 سنوات بدراسة CROWN إلى تبنيه بصورة أوسع كخيار خط أول مفضل لمرضى KHDAK النقيلي الإيجابي لـ ALK.
المصادر
2. U.S. Food and Drug Administration. FDA approves lorlatinib for metastatic ALK-positive NSCLC. Published March 3, 2021. Accessed May 17, 2024.
3. Solomon BJ, Bauer TM, Ou SI, et al. Post Hoc Analysis of Lorlatinib Intracranial Efficacy and Safety in Patients With ALK-Positive Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer From the Phase III CROWN Study. J Clin Oncol. 2022;40(31):3593-3602.
4. Camidge DR, Kim HR, Ahn MJ, et al. Brigatinib Versus Crizotinib in ALK Inhibitor-Naive Advanced ALK-Positive NSCLC: Final Results of Phase 3 ALTA-1L Trial. J Thorac Oncol. 2021;16(12):2091-2108.
5. Mok T, Camidge DR, Gadgeel SM, et al. Updated overall survival and final progression-free survival data for patients with treatment-naive advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer in the ALEX study. Ann Oncol. 2020;31(8):1056-1064.
6. U.S. Food and Drug Administration. FDA approves lorlatinib for second- or third-line treatment of ALK-positive metastatic NSCLC Published November 2, 2018. Accessed May 18, 2024.
هل كان هذا المقال مفيدًا لك؟
تساعدنا ملاحظاتك على تحسين المحتوى.
تعليقات القراء
شارك تعليقك
لا يُنشر اسمك وتعليقك إلا بعد موافقة المسؤول. لا يُعرض بريدك الإلكتروني للزوار مطلقًا.
كن أول من يعلّق.