Лорлатиниб при ALK-положительном раке лёгкого стал звездой ASCO 2024

Ключевые положения:

• За 5 лет наблюдения лорлатиниб у ранее не леченных пациентов с распространённым ALK-положительным немелкоклеточным раком лёгкого (НМРЛ) продолжает превосходить кризотиниб по выживаемости без прогрессирования (PFS), без новых сигналов безопасности.
• Медиана PFS при лорлатинибе не достигнута, при кризотинибе составила 9,1 месяца.
• Большинство получавших лорлатиниб пациентов — 92% — защищены от прогрессирования в головном мозге.

На конгрессе ASCO 2024 в первый день наибольшее внимание привлекли обновлённые результаты CROWN.  

У пациентов с распространённым ALK-положительным НМРЛ, получающих ингибитор тирозинкиназы ALK лорлатиниб, медиана PFS всё ещё не достигнута. Это соответствует самой длительной PFS, о которой сообщалось до настоящего времени при распространённом НМРЛ. Впечатляющая системная эффективность вместе со значительным внутричерепным действием даёт беспрецедентный результат при ALK-положительном НМРЛ и задаёт новый стандарт для таргетного лечения рака.

Наличие мишени меняет судьбу рака

Генетические изменения, на которые можно воздействовать, есть не при каждом виде рака и не при каждом раке лёгкого. Но если геномное исследование опухоли выявляет изменение, например ALK, доступное препаратам нового поколения, существенно лучших результатов сегодня можно достичь даже при распространённом заболевании.

Эти 5-летние результаты «подняли планку» возможностей таргетной терапии не только при раке лёгкого. Данные по-новому определяют её эффективность и потенциал.

Раньше значительным успехом считалась 5-летняя общая выживаемость таких пациентов. Сегодня речь идёт о 5-летней PFS на уровне 60%. Это демонстрирует прогресс таргетного лечения, значительно улучшая качество жизни и результаты при распространённом ALK-положительном НМРЛ.

Медиана PFS на лорлатинибе не достигнута и через 5 лет

Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) не достигнута: это означает, что прогрессирование не произошло даже у половины пациентов. Иными словами, у большинства во время терапии болезнь не прогрессировала. Это говорит о высокой эффективности и возможности контролировать заболевание.

CROWN фазы 3 рандомизировало 296 ранее не леченных пациентов с распространённым ALK-положительным НМРЛ на лорлатиниб по 100 mg один раз в день или кризотиниб по 250 mg дважды в день. Промежуточный анализ показал снижение риска прогрессирования или смерти на 72%, что стало основанием для одобрения FDA при метастатическом ALK-положительном НМРЛ в марте 2021 года. Дополнительный 3-летний анализ подтвердил сохраняющееся преимущество по PFS.

На ежегодной встрече ASCO 2024 доктор Benjamin J. Solomon представил дополнительный анализ при медиане наблюдения 60,2 месяца (LBA8503). На 60-м месяце без прогрессирования оставались 60% получавших лорлатиниб и лишь 8% получавших кризотиниб. Преимущество наблюдалось во всех группах пациентов.

Сравнение с другими ингибиторами ALK

Кризотиниб — ингибитор ALK первого поколения, с которым неизменно сравнивают препараты этой группы.

В исследованиях ингибиторов ALK второго поколения бригатиниба и алектиниба 3-летняя PFS составляла от 45,0% до 46,4% в ALTA-1L и глобальном ALEX соответственно. У лорлатиниба 5-летняя PFS составила 60% — весьма впечатляющий результат.

Лорлатиниб сохраняет внутричерепную активность

При исходных метастазах в мозг медиана PFS на лорлатинибе ещё не достигнута, а на кризотинибе составила 6 месяцев. На 60-м месяце без прогрессирования оставались 53% пациентов с исходными метастазами в мозг.

У пациентов без исходных метастазов в мозг лорлатиниб тоже значительно улучшил PFS. На 60-м месяце без прогрессирования были 63% на лорлатинибе и лишь 10% на кризотинибе.

Пациенты также выглядят защищёнными от ухудшения болезни в мозге: при уже имеющихся метастазах — от их прогрессирования, а при их отсутствии — от появления. Внутричерепная эффективность лорлатиниба уникальна.

Время до внутричерепного прогрессирования было значительно дольше на лорлатинибе: медиана не достигнута против 16,4 месяца на кризотинибе. Примерно на 60-м месяце от такого прогрессирования были защищены 92% и 21% соответственно.

Самое эффективное лечение — первым

Каждое новое поколение ингибиторов ALK обладало более сильным действием и лучше проникало в ЦНС. Но лорлатиниб третьего поколения после регуляторного одобрения поначалу внедрялся неодинаково.

При разработке лорлатиниба его ускоренное одобрение FDA в 2018 году первоначально относилось к пациентам, ранее получавшим ингибитор ALK. Старый онкологический подход заключался в использовании доступных вариантов с последующим переходом на препараты нового поколения. Но теперь известно, что выбор значительно более эффективного препарата, например лорлатиниба, сразу в первой линии даёт гораздо лучшие результаты.

Другая возможная причина неодинакового внедрения — уникальный профиль токсичности, требующий умения распознавать и оптимально контролировать побочные эффекты.

Почти все пациенты обеих групп имели нежелательные явления разной степени, а 77% получавших лорлатиниб — серьёзные явления степени 3/4. В группе лорлатиниба у 23% снижали дозу, у 62% временно прерывали лечение, у 11% отменяли его окончательно.

Частые эффекты включают повышение холестерина и триглицеридов, отёк, периферическую нейропатию, прибавку массы и когнитивные нарушения. Изменения мышления или настроения могут проявляться эмоциональной лабильностью, раздражительностью, эйфорией, бессонницей, забывчивостью, трудностями многозадачности или концентрации, замедленной речью либо подбором слов. Важно обсуждать это с пациентами, их семьями и ухаживающими.

Анализ CROWN показал, что снижение дозы в первые 16 недель не повлияло на эффективность лорлатиниба.

В совокупности 5-летние результаты CROWN позволяют ожидать более широкого применения лорлатиниба как предпочтительного варианта первой линии при метастатическом ALK-положительном НМРЛ.