ALK-pozitif Akciğer Kanserinde Lorlatinib, ASCO 2024'e Damga Vurdu
Anahtar Noktalar:
- 5 yıllık takip süresince lorlatinib, daha önce tedavi edilmemiş ileri evre ALK-pozitif küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) hastalarında krizotinibe kıyasla progresyonsuz sağkalım (PFS) avantajı göstermeye devam ediyor ve yeni güvenlik sinyalleri yok.
- Lorlatinib ile ortanca PFS'ye ulaşılamazken, krizotinib ile bu süre 9.1 ay olarak belirlendi.
- Lorlatinib verilen hastaların çoğunluğu (%92) beyin progresyonundan korunmuş durumda.
EML4-ALK füzyon geni küçük hücre dışı akciğer kanserlerinin (KHDAK) yaklaşık %5'inden sorumludur. Bu oran az gelebilir, fakat akciğer kanserinin dünya genelinde en sık görülen kanser olduğu düşünülürse, bu oran yılda 70 bin yeni akciğer kanserli hastaya karşılık gelmektedir.
ASCO 2024 Kongresi'nin ilk gününün en dikkat çeken sunumu, CROWN çalışmasının güncellenmiş sonuçları oldu.
İleri evre ALK-pozitif KHDAK hastalarında ALK tirozin kinaz inhibitörü lorlatinib ile tedavi edilen hastaların ortanca PFS süresine hala ulaşılamamıştır. Bu durum, ileri evre KHDAK'ta bugüne kadar bildirilen en uzun PFS'ye karşılık gelmektedir. Lorlatinib'in etkileyici sistemik etkinlik sonuçları, önemli beyin içi etkinlik ile birleşerek, ileri evre ALK-pozitif KHDAK hastaları için eşi benzeri görülmemiş bir sonuç ve kanser tedavisinde hedefe yönelik tedaviler için yeni bir standart oluşturmaktadır.
Eğer Bir Hedef Bulunursa Kanserin Kaderi Değişiyor
Her kanser türünde ve her akciğer kanserinde hedeflenebilecek bir genetik değişim bulunmuyor. Ancak, bir hastanın tümöründe yapılan genomik testlerde ALK gibi yeni nesil kanser ilaçları ile hedeflenebilir bir genetik değişim tespit edilirse, hastalık ileri evrede bile olsa, günümüzde çok daha iyi tedavi sonuçlarına ulaşmak mümkün olabiliyor.
Bu 5 yıllık sonuçlar, yalnızca akciğer kanserinde değil, aynı zamanda genel olarak hedefe yönelik tedavilerin neler başarabileceği konusunda "çıtayı yükseltti." Bu yeni veriler, hedefe yönelik tedavilerin etkinliğini ve potansiyelini yeniden tanımlıyor.
Geçmişte, bu hastalar için 5 yıllık genel sağkalım sağlamak önemli bir başarı olarak kabul edilirdi. Bugün ise, 5 yıllık %60 progresyonsuz sağkalım oranını tartışıyoruz. Bu, hedefe yönelik tedavilerde kaydedilen belirgin bir ilerlemeyi gösteriyor ve ileri evre ALK-pozitif KHDAK hastalarının yaşam kalitesini ve tedavi sonuçlarını önemli ölçüde iyileştiriyor.
5 Yılda Lorlatinib ile Ortanca PFS'ye Hala Ulaşılmamış Durumda
Ortanca progresyonsuz sağkalım (PFS) süresine ulaşılamaması, hastaların yarısında bile hastalığın ilerlemediği anlamına gelir. Yani, tedavi gören hastaların çoğu tedavi süresince hastalığın ilerlemediğini göstermektedir. Bu durum, tedavinin çok etkili olduğunu ve hastalığın kontrol altında tutulabildiğini ifade eder.
Faz 3 CROWN çalışması, daha önce tedavi edilmemiş ileri evre ALK-pozitif KHDAK'lı 296 hastayı lorlatinib 100 mg günde bir kez veya krizotinib 250 mg günde iki kez almak üzere rastgele atadı. Araştırmanın ara sonuçları, lorlatinib ile crizotinibe kıyasla progresyon veya yaşam kaybı riskinde %72 azalma gösterdi ve bu, ilacın Mart 2021'de metastatik ALK-pozitif KHDAK için ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) onayına temel oluşturdu. 3 yıllık ek bir analiz de lorlatinib ile krizotinibe kıyasla devam eden PFS faydasını gösterdi.
2024 ASCO Yıllık Toplantısı'nda, Dr. Benjamin J. Solomon 60.2 aylık ortanca takip süresinde çalışmanın ek bir analizini sundu (LBA8503). 60. ayda, lorlatinib ile tedavi edilen hastaların %60'ının hastalığı ilerlememişken, krizotinib ile bu oran sadece %8'dir. Lorlatinibin progresyonsuz sağkalım faydaları tüm hasta gruplarında görülmüştür.
Onkolojide sağkalım kolları arasında bu denli büyük bir fark çok nadir görülür
Aşağıdaki grafik, lorlatinib ve krizotinib tedavileri arasındaki PFS oranlarını karşılaştırmaktadır. Grafik, lorlatinibin krizotinibe kıyasla hastalık ilerlemesini belirgin bir şekilde yavaşlattığını ve hastaların daha uzun süre hastalıksız yaşam sürmelerini sağladığını ortaya koymaktadır.
Grafikteki temel bilgiler:
-
PFS Yüzdeleri:
- Lorlatinib (mavi çizgi): 60. ayda %60 PFS oranı gösterirken, başlangıçta %100 olan PFS oranı zamanla azalmaktadır. Ancak, 60. aydan sonra PFS oranı stabil kalmaktadır.
- Krizotinib (kırmızı çizgi): 60. ayda %8 PFS oranı gösterirken, başlangıçta %100 olan PFS oranı hızla azalmaktadır ve 12. aydan sonra çok düşük seviyelere inmektedir.
-
Medyan PFS:
- Lorlatinib: Medyan PFS değeri grafikte belirtilmemiş olup, NR (Not Reached - Henüz ulaşılmamış) olarak ifade edilmiştir.
- Krizotinib: Medyan PFS değeri 9.1 ay olarak belirtilmiştir (Güven aralığı: 7.4-10.9 ay).
-
Risk Oranı (HR):
- Lorlatinib'in Crizotinib'e kıyasla hastalık ilerlemesini %81 oranında azaltan bir HR değeri (0.19) vardır (Güven aralığı: 0.13-0.27).
Diğer ALK İnhibitörleri ile Karşılaştırma
Krizotinib, birinci nesil bir ALK inhibitörüdür ve bu alandaki karşılaştırmalar hep krizotinibe karşı yapılır.
Lorlatinib ile İkinci nesil ALK inhibitörleri olan brigatinib ve alektinib ile yapılan çalışmalarda, 3 yıllık progresyonsuz sağkalım oranları ALTA-1L ve global ALEX çalışmalarında sırasıyla %45.0 ila %46.4 arasında değişmektedir. Lorlatinib ile 5 yıllık progresyonsuz sağkalım oranı ise %60 olarak belirlenmiştir; bu, oldukça etkileyici bir sonuçtur.
Lorlatinib Beyin İçi Etkinliğini Sürdürmeye Devam Ediyor
Beyin metastazları olan hastalar arasında, lorlatinib ile tedavi edilenlerin medyan progresyonsuz sağkalım (PFS) süresi hala ulaşılmamışken, crizotinib ile bu süre 6 ay olarak belirlenmiştir. Temel beyin metastazları olan hastaların %53'ü, 60. ayda hala progresyonsuz durumdadır.
Temel beyin metastazları olmayan hastalar arasında ise lorlatinib, PFS'yi önemli ölçüde artırmıştır. 60. ayda, temel beyin metastazları olmayan ve lorlatinib verilen hastaların %63'ü progresyonsuzken, crizotinib verilen hastalarda bu oran sadece %10'dur.
Ek olarak, hastalar beyinlerinde hastalıklarının kötüleşmesinden korunmuş görünmektedir. Yani, hastalığı zaten beyine metastaz yapmış olanlar beyin metastazlarının kötüleşmesinden korunurken, beyin metastazı olmayanlar da bu tür metastazlardan korunmaktadır. Lorlatinib'in beyin içi etkinliği benzersizdir.
Beyin içi progresyona kadar geçen süre, lorlatinib ile tedavi edilen hastalarda, crizotinib ile tedavi edilenlere kıyasla önemli ölçüde daha uzun olmuştur (medyan ulaşılmamış vs. 16.4 ay). Yaklaşık 60. ayda, lorlatinib verilen hastaların %92'si beyin içi progresyondan korunmuşken, bu oran crizotinib verilenlerde %21'dir.
En Etkiliyi İlk Kullan
Her yeni nesil ALK inhibitörü, ALK'ye karşı daha güçlü etki ve merkezi sinir sistemine daha iyi nüfuz etme özellikleri göstermiştir. Ancak, üçüncü nesil bir ALK inhibitörü olan lorlatinib, düzenleyici onay almasının ardından başlangıçta farklı derecelerde benimsenmiştir.
Lorlatinib ilk geliştirildiğinde, 2018'de hızlandırılmış FDA onayı daha önce bir ALK inhibitörü almış hastalar içindi. Onkolojide eski yaklaşım, mevcut tedavi seçeneklerini kullanmak ve daha sonra yeni nesil ajanlara geçmekti. Ancak, lorlatinib gibi çok daha etkili ilaçların birinci basamakta tercih edilmesi, yani en etkili tedaviyi ilk kullanma yaklaşımının artık çok daha iyi sonuçlar verdiğini biliyoruz.
Lorlatinib'in değişken benimsenmesinin bir diğer olası nedeni, benzersiz toksisite profili olup, yan etkilerle başa çıkmayı ve bunları en iyi şekilde yönetmeyi gerektirmesidir.
Her iki çalışma grubundaki hastaların neredeyse tamamı çeşitli derecelerde yan etki yaşarken, lorlatinib verilen hastaların %77'si, ciddi (derece 3/4) yan etkiler yaşamıştır. Lorlatinib verilen hastalar arasında %23'ünde doz azaltımı, %62'sinde geçici tedavi kesintisi ve %11'inde kalıcı kesilme meydana gelmiştir.
Lorlatinib ile sık görülen yan etkiler arasında yüksek kolesterol, yüksek trigliserid, ödem, periferik nöropati, kilo artışı ve bilişsel etkiler bulunmaktadır. Bilişsel veya duygu durumu yan etkileri; değişken duygu durumu, sinirlilik, öfori, uykusuzluk, unutkanlık, zor çoklu görev yapma veya konsantre olma, yavaş konuşma veya kelime bulma zorluğu gibi çeşitli şekillerde ortaya çıkabilir. Bu potansiyel yan etkiler hakkında hastalara, ailelerine ve bakıcılarına danışmanlık yapmak önemlidir.
CROWN çalışmasında, tedavinin ilk 16 haftasında doz azaltımının lorlatinibin etkinliğini etkilemediği bir analiz ortaya konmuştur.
Bu sonuçlar bir araya getirildiğinde, CROWN çalışmasında lorlatinibin 5 yıllık sonuçlarının, metastatik ALK-pozitif KHDAK'lı hastalar için tercih edilen bir ilk basamak seçenek olarak daha geniş bir şekilde benimsenmesine yol açacağını öngörmek mümkündür.
1. Shaw AT, Bauer TM, de Marinis F, et al. First-Line Lorlatinib or Crizotinib in Advanced ALK-Positive Lung Cancer. N Engl J Med. 2020;383:2018-2029.
2. U.S. Food and Drug Administration. FDA approves lorlatinib for metastatic ALK-positive NSCLC. Published March 3, 2021. Accessed May 17, 2024.
3. Solomon BJ, Bauer TM, Ou SI, et al. Post Hoc Analysis of Lorlatinib Intracranial Efficacy and Safety in Patients With ALK-Positive Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer From the Phase III CROWN Study. J Clin Oncol. 2022;40(31):3593-3602.
4. Camidge DR, Kim HR, Ahn MJ, et al. Brigatinib Versus Crizotinib in ALK Inhibitor-Naive Advanced ALK-Positive NSCLC: Final Results of Phase 3 ALTA-1L Trial. J Thorac Oncol. 2021;16(12):2091-2108.
5. Mok T, Camidge DR, Gadgeel SM, et al. Updated overall survival and final progression-free survival data for patients with treatment-naive advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer in the ALEX study. Ann Oncol. 2020;31(8):1056-1064.
6. U.S. Food and Drug Administration. FDA approves lorlatinib for second- or third-line treatment of ALK-positive metastatic NSCLC Published November 2, 2018. Accessed May 18, 2024.
