Sarkomda İmmünoterapi – Mevcut Veriler ve Umut Veren Stratejiler

Yumuşak doku sarkomları, kaslar, yağ dokusu ve diğer bağ dokularını etkileyen nadir bir kanser türüdür. Bu hastalığın nadir görülmesi nedeniyle, klinik çalışmalar için yeterli sayıda hasta bulmak zor olabiliyor ve bu da son 30 yılda tedavi alanında önemli bir ilerlemenin kaydedilmemesine yol açmıştır.

Yumuşak doku sarkomları için standart tedavi tümörün tipi, evresi, yerleşimi ve hastanın genel sağlık durumu gibi faktörlere bağlı olarak değişkenlik gösterir. Genellikle tedavi, cerrahi, radyoterapi ve kemoterapi kombinasyonlarından oluşur. Cerrahi, tümörün tamamen çıkarılması amacıyla sıklıkla ilk tercihtir. Radyoterapi, cerrahiden önce veya sonra uygulanarak tümör hücrelerini küçültmek veya kalan hücreleri yok etmek için kullanılır. Kemoterapi ise, sistemik olarak uygulanarak mikroskobik düzeyde kalan tümör hücrelerini hedef alır. Ancak, yüksek riskli sarkom hastalarının yaklaşık %50'sinde tedaviden sonra kanserin tekrarlaması veya metastaz görülmektedir. Bunun yanı sıra, son yıllarda immünoterapi ve hedefe yönelik tedaviler gibi yenilikçi yöntemler de sarkom tedavisinde önemli rol oynamaya başlamıştır.

Sarkomda son yılların önemli gelişmeleri şu şekilde sıralanabilir:

• İleri Evre Epitelioid Sarkom Tedavisi için Tazemostat Ocak 2020'de FDA onayı aldı
• Alveolar Yumuşak Doku Sarkomu için Atezolizumab İmmünoterapisi Aralık 2022'de FDA Onayı Aldı
• Sinovyal Sarkomda Dönüm Noktası – İlk T-Hücre Tedavisi FDA Onay Yolunda

Aşağıdaki yazı, ASCO 2024'te sunulan ve son yılların dikkat çeken sarkomda immünoterapi araştırmalarının özetini sunmaktadır ve 23 Mayıs 2024'te ASCO Educational Book'ta yayımlanan "Immunotherapy in Sarcoma: Current Data and Promising Strategies" başlıklı makalenin çevirisidir.

Sarkomda İmmünoterapiler

Geleneksel olarak sarkomlar, düşük tümör mutasyon yükü (TMB) ve azalmış T-hücre infiltrasyonu ile yüksek H1F1α, makrofaj ve nötrofil seviyeleri içeren immünosüpresif tümör mikroçevresi (TME) ile immünolojik olarak sessiz tümörler olarak kabul edilir.

Ancak, araştırmalar bir alt grup sarkomun yüksek TMB, PDL-1 ekspresyonu, CD8+ T hücreleri veya üçüncül lenfoid yapılarının (tertiary lymphoid structures: TLS) varlığı gibi immünolojik olarak "sıcak" özelliklere sahip olduğunu ve immünoterapiye duyarlılık gösterdiğini ortaya koymuştur.

Bu yazıda, kemik sarkomları (bone sarcomas: BS) ve yumuşak doku sarkomlarında (soft tissue sarcomas: STS) immünoterapi kullanımına dair mevcut kanıtları, immün kontrol noktası inhibitörleri (ICI) ve mühendislik ürünü T-hücre tedavileri, kimerik antijen reseptörü (CAR) T-hücre tedavileri, tümör infiltrasyonlu lenfositler (TIL'ler) ve kanser aşıları dahil olmak üzere adaptif hücresel terapiler ve yanıt biyobelirteçlerini gözden geçiriyoruz.

Akılda Kalması Gerekenler

• Sarkom, her biri benzersiz biyoloji/immün mikroçevreye sahip birçok alt türü olan karmaşık bir kanser grubudur; bu nedenle immüno-onkoloji ilaç geliştirme sürecinde histolojiye özgü bir yaklaşım gereklidir.
• Monoterapi kontrol noktası blokajı, çoğu sarkom alt türü için sınırlı etkinlik göstermiştir ve bu durum alternatif yaklaşımların ve prediktif biyobelirteçlerin gerekliliğini vurgulamaktadır.
• Kombinasyon stratejileri (kemoterapi, radyoterapi, tirozin kinaz inhibitörleri) ve yeni ajanlar geliştirilmektedir, ancak hiçbiri uygulamada değişiklik yaratacak düzeyde kanıtlanmamıştır.
• Kansere özgü antijenlerini hedefleyen T-hücre reseptörleri ile adaptif hücre tedavisi (MAGEA4) sinoviyal sarkom için en etkili olanıdır ve insan lökosit antijeni kısıtlamasının üstesinden gelerek uygulanabilirliği genişletmek, yeni hedefler ve yaklaşımlar (örneğin, kimerik antijen reseptörleri) belirlemek ve dayanıklılığı artırmak gereklidir.
• Üçüncül lenfoid yapılar, en azından monoterapi kontrol noktası blokajına yönelik umut verici prediktif biyobelirteçler olarak ortaya çıkmıştır, ancak sarkomlarda yaygınlıkları düşük olup, yeni terapötikler ve daha geniş ölçüde uygulanabilir prediktif biyobelirteçler gerekmektedir.

İmmün Kontrol Noktası İnhibitörleri

İmmün kontrol noktası inhibitörleri (ICIs), T hücrelerini baskılayan sinyalleri düzenleyerek bağışıklık sisteminin kanser hücreleriyle daha etkili mücadele etmesini sağlar. Bu ilaçlar, CTLA-4 ve PD-1/PD-L1 gibi T hücrelerine yönelik inhibitör sinyalleri hedef alır. ICIs, hem tek başına (monoterapi) hem de diğer tedavilerle birlikte (kombinasyon terapisi) etkili olmuştur. Bu sayede, ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), 50'den fazla solid tümör, uyumsuzluk onarım (MMR) eksik tümörler ve yüksek tümör mutasyon yüküne (TMB) sahip tümörler için bu tedavilerin kullanımına onay vermiştir.

Birkaç klinik çalışma, ICIs'in yumuşak doku sarkomlarında (STS) belirli bir başarı gösterdiğini kanıtlamıştır. SARC028 faz II klinik denemesi, ya STS (undifferentiated pleomorphic sarcoma [UPS], dedifferentiated liposarcoma [DDLPS], leiomyosarcoma [LMS], synovial sarcoma [SS]) ya da kemik sarkomları (BS) (Ewing's Sarcoma [ES], osteosarcoma [OS], chondrosarcoma [CS]) hastalarında pembrolizumabın (PD-1 inhibitörü) etkinliğini gösteren ilk çalışmaydı. STS'deki objektif yanıt oranı (ORR) %18 olup, en iyi yanıtlar UPS (10 hastadan 4'ü) ve DDLPS (10 hastadan 2'si) görülmüştür. BS için ORR hayal kırıklığı yaratacak şekilde %5'ti. SARC028 genişleme kohort analizi, UPS'de %23 ORR ile pembrolizumabın klinik aktivitesini doğruladı, ancak DDLPS'de %10 ORR ile daha düşük bir yanıt oranı gözlemlendi.

AcSE faz II denemesi, nadir sarkom alt tiplerinde pembrolizumaba yanıtların heterojenliğini gösterdi; alveolar soft part sarkom (ASPS) ve SMARCA4 eksik sarkom veya malign rabdoid tümörde sırasıyla %50 ve %25 kısmi yanıt (PR) görüldü. ASPS ve epiteloid sarkoma hastalarında iki tam yanıt (CR) gözlemlendi.

Ancak, BS'ler ICIs ile zayıf sonuçlar elde etmiştir. SARC28, ES, OS ve CS alt tiplerinde %5 ORR'ye sahipti. PROMO denemesi, osteosarkom (OS) hastası olan 12 hastada pembrolizumab için hayal kırıklığı yaratan sonuçları tekrarladı ve bu deneme erken durduruldu. Benzer şekilde, melanom, PD-L1 pozitif solid tümörler (öncelikle ES ve OS) ve lenfoma içeren pediatrik faz I/II pembrolizumab denemesi, 33 sarkom hastasının 3'ünde PR gösterdi.

PD-1 inhibitörü nivolumab veya CTLA-4 inhibitörü ipilimumab gibi diğer ICI monoterapilerinin araştırılması daha az verimli olmuştur. Alliance denemesindeki nivolumab monoterapi kolu yalnızca %5 yanıt oranı kaydetmiş ve daha fazla üzerinde durulmamıştır.

ICIs ile tedavi edilen sarkom hastalarına yönelik gözlemsel bir çalışma, ASPS hastalarında zenginleşmiş yanıtlar belirledi ve bu da bu histolojik alt tipte PD-1/PD-L1 inhibisyonunun yararını gösteren ileriye dönük çalışmalara yol açtı. Atezolizumab, hastaların üçte birinde kalıcı yanıtlar elde ederek ASPS'de mükemmel sonuçlar gösterdi ve bu nadir alt tipte FDA onayına yol açtı. Ancak, bu başarı, atezolizumabın iMATRIX faz I/II denemesinde genel sarkom popülasyonunda tekrarlanmadı. Pediatrik BS + STS olan 40 hasta tedavi edildi, yalnızca altı hasta stabil hastalık elde etti ve hiçbir objektif yanıt gözlemlenmedi.

Kombinasyon İmmünoterapisi (Kombinasyon Stratejileri)

Monoterapötik ICIs'in çoğu sarkom hastası için büyük ölçüde başarısız olduğu kanıtlandığından, çift kontrol noktası blokajı ve diğer kombinasyonların etkinliği faz II Alliance çalışmasında değerlendirilmiştir. Nivolumab ve ipilimumab ile tedavi edilen hastalarda ORR %16 olup, LMS, miksifibrosarkom (MFS), UPS ve anjiyosarkomda yanıtlar görülmüştür. Genişleme kohortu, UPS ve DDLPS hastalarında çift kontrol noktası blokajı için %14 ORR ortaya koymuştur. Faz II DART çalışması, anjiyosarkomda nivolumab/ipilimumab kombinasyonunun etkinliğini %25 ORR ile doğrulamış ve faz II durvalumab + tremelimumab çalışması, diğer çalışmalarda olduğu gibi ASPS'de en iyi yanıtlarla benzer histolojiye özgü aktivite modelleri göstermiştir. Sarkomlarda nivolumab ve ipilimumabın etkinliğini araştıran faz III RAR-Immune çalışmasının sonuçları merakla beklenmektedir (ClinicalTrials.gov tanımlayıcısı: NCT04741438).

Metastatik sarkomlu hastalarda bempegaldesleukin ile nivolumabın son pilot çalışması, anjiyosarkom + UPS'de en yüksek ORR'yi gösterdi ve CD8+ T hücre infiltratları ve PD-1 ekspresyonu, iyileşmiş ORR ile ilişkili bulundu.

Bu durum, pembrolizumab, nivolumab, ipilimumab veya bunların kombinasyonunu alan metastatik STS'li 88 hastanın retrospektif analizinde de yankı buldu ve UPS ve LMS'de immünoterapiye daha büyük yanıtlar gösterdi.

Lokal Tedavi ile Kombinasyon

Radyoterapi (RT) ile lokal tedavi, düşük TMB'ye sahip tümörlerin immünojenitesini artıran ve bunların T hücresine bağımlı bir şekilde ICIs'ye duyarlılığını artıran tümörle ilişkili antijenler (TAAs) üretebilir. Neoadjuvan ortamındaki denemeler, UPS'de önemli etkinlikle ICIs ile kombinasyon halinde RT'nin çok umut verici sonuçlarını göstermiştir.

İzole uzuv infüzyonu (ILI), ekstremitelerin STS'sini tedavi etmek için kullanılan yüksek doz kemoterapinin lokal uygulamasıdır. Tekrarlayan MFS'li iki hastanın, pembrolizumab ile ILI sonrası tümör regresyonu ile başarılı bir vaka raporu, bu kombinasyonu araştıran bir faz II çalışmaya yol açmıştır (ClinicalTrials.gov tanımlayıcısı: NCT04332874).

İntratumoral enjeksiyon yoluyla uygulanan onkolitik viral immünoterapi olan talimogene laherparepvec (T-VEC), metastatik melanom için onaylanmıştır. Faz II çalışması, ileri sarkomlu hastalarda pembrolizumab ile kombinasyon halinde verildiğinde %35 ORR ve yanıt süresinin ortalama 56.1 hafta olduğunu göstermiş ve daha önce bir kontrol noktası blokajı almış hastalarda yanıtlar görülmüştür.

Sistemik Tedavilerle Kombinasyon

Kanıtlar, ICIs'in kemoterapi ile kombinasyonunun STS'de etkinliği artırdığını göstermektedir. Birçok sarkom histotipi için tedavinin temelini oluşturan antrasiklin kemoterapisi ile iki klinik çalışma, doksorubisin ile pembrolizumabın sinerjistik etkinliğini değerlendirdi ve umut verici sonuçlar elde edildi. Pollack çalışması, ORR'nin %19 olduğunu gösterdi ki bu, pembrolizumab veya doksorubisin tek başına kullanıldığında benzerdi; ancak medyan progresyonsuz sağkalım (mPFS) ve medyan genel sağkalım (mOS) sırasıyla 8.1 ay ve 27 ay ile olumlu sonuçlar verdi. Livingstone çalışması, %36.7'lik artmış bir ORR gösterdi; ancak mPFS ve mOS'da iyileşme mütevazı düzeyde kaldı (5.7 ay + 17 ay). Yanıtlar, UPS (4'te 4) ve LMS (10'da 4) hastalarında görüldü.

Faz II PEMBROSARC çalışması, gastrointestinal stromal tümörler (GIST), LMS, UPS ve diğer sarkomlarda pembrolizumab ve metronomik siklofosfamid kombinasyonunu değerlendirdi. Bu çalışmanın son güncellemesi, dokuz hastada en iyi yanıtın PR olduğunu gösterdi (beş DDLPS, üç epiteloid, bir LMS). Bu çalışmaya katılan 15 osteosarkom hastasının yalnızca %6'sında (15 hastanın 1'i) PR görüldü. Bu kohortta PD-L1 ekspresyonu ile yanıt arasında bir ilişki bulunmadı.

Retrospektif bir analiz, trabektedin ile nivolumabın STS'de güvenli ve etkili olduğunu gösterdi, bu da yakın tarihli NiTraSarc çalışması tarafından doğrulandı. Sonrasında, trabektedin, ICIs ile kombinasyon halinde klinik aktivite göstermiştir—ipilimumab/nivolumab (SAINT çalışması) (hastalık kontrol oranı [DCR], %87.3, ORR, %19.5). Diğer kombinasyonlar, avelumab (ORR, %13) veya durvalumab (ORR, %7) ile trabektedin sinerjik bir etki göstermedi. Kombinasyonlar güvenli olup tolere edilebilir toksisite profilleri göstermiştir, tedavi ile ilişkili 3-5. derece olayların çoğu trabektedine atfedilmiştir ve iki ölümcül febril nötropeni vakası dahil edilmiştir.

ICI ile tirozin kinaz inhibitörleri (TKI) kombinasyonu da değerlendirilmiştir. Faz II ImmunoSarc çalışmasında ileri sarkomlu hastalar sunitinib ve nivolumab almış, tolere edilebilir toksisite ve %22 ORR ile hastalarda 18 aylık genel sağkalım %100 olmuştur (PR olan ASPS [n = 2], anjiyosarkom [n = 1], ekstraskeletal miksiod CS [n = 1], SS [n = 1]). Bir anjiyosarkom hastasında CR gözlemlenmiştir.

STSlarda pembrolizumab ile aksitinib, ASPS hastalarının %73'ünde klinik fayda göstermiştir; PR oranı %54.5 ve SD oranı %18 olup, bu histotipte bir genişleme kohortuna yol açmıştır. ASPS olmayan hastalarda ORR yalnızca %9.5 iken, klinik fayda oranı %42.9 olmuştur. Pembrolizumab ile lenvatinib pilot çalışması da OS, malign periferik sinir kılıfı tümörü, anjiyosarkom ve SS'de PR ile umut verici sonuçlar göstermiştir.

İleri anjiyosarkom hastalarında faz II nivolumab ile kabozantinib çalışmasında (Alliance A091902) önemli yanıtlar gözlemlenmiş olup, ORR %59 ve iki CR dahil edilmiştir, mOS ulaşılmamıştır. Bu histotipe özgü yanıtlar, GIST (dasatinib + ipilimumab) ve BS çalışmalarında vurgulanmıştır ve TKI ile ICI kombinasyonunun önemli bir fayda sağlamadığı görülmüştür. Bu çalışmalarda tedavinin immünmodülatör etkisi gözlemlenmemiştir.

İlginç bir şekilde, STS üzerine yapılan bir meta-analiz, ASPS için TKI ile anti–CTLA-4 kombinasyonunun daha yüksek yanıtlar gösterdiğini, en iyi yanıtların ise kemoterapi ile anti–PD-1 ve anti–CTLA-4 kombinasyonu ile UPS'de görüldüğünü ortaya koymuştur. Genel olarak, 3-5. derece toksisite %7'den %76'ya kadar değişmiştir. Kemoterapi ile kombinasyonlar, önemli hematolojik toksisiteye yol açmış (mutlak risk [AR], 0.74 [95% CI, 0.60 ila 0.85]), TKI kombinasyonları ise daha yönetilebilir olmuştur (AR, 0.18 [95% CI, 0.11 ila 0.27]).

Adaptif Hücre Tedavisi

Mühendislik Ürünü T- Hücre Reseptör Tedavisi

T-hücre reseptörü (TCR) tabanlı adaptif hücre tedavisi (ACT), TAA'ları hedeflemenin bir yöntemidir. Sarkomlar, kanser testis antijenleri (CTA) olarak adlandırılan TAA'ların normalden daha yüksek seviyelerde ifade ederler, özellikle SS ve myxoid/round cell liposarkom (MRCLS). Sarkomlar tarafından ifade edilen CTAlar arasında NY-ESO-1, MAGE, GAGE ve fetal asetilkolin reseptörleri bulunmaktadır.

2011 yılında, sarkom için mühendislik ürünü TCR terapisinin ilk klinik denemesi, HLA-A*021'li refrakter SS hastalarında yüksek doz interlökin-2 (IL-2) ile otolog NY-ESO-1'e özgü TCR'ların etkinliğini değerlendirdi. İlk analizde, altı hastanın dört tanesinde RECIST PR görüldü.

Bu çalışmanın uzun vadeli takibi, anti-NY-ESO-1 T hücreleri alan 18 SS hastasının 11'inin (%61) yanıt verdiğini ve bir hastanın tam yanıt (CR) elde ettiğini buldu.

Ardından, NY-ESO-1'i hedefleyen SPEAR TCR'nin faz I çalışması, fludarabin ve siklofosfamid lenfodepleting rejiminden sonra ileri SS'li HLA-A*021 hastalarını tedavi etti. %50 ORR (12 hastanın 6'sı) ve bir CR gösterildi. Korelasyon analizleri, infüzyon sonrası en az 6 ay boyunca in vivo olarak kendi kendine yenilenen polifonksiyonel SPEAR T hücrelerinin (Ny-ESO-1c259T) genişlemesi ve kalıcılığı bulundu.

Doz azaltılmış lenfodeplesyon rejimleri ile tedavi edilen hastalar daha düşük ORR'ler gördü. Ayrıca, fludarabinin hematolojik malignitelerde olduğu gibi gerekli olduğu görülmektedir. NY-ESO-1'e özgü TCR terapisi MRCLS için de araştırılmış ve iki kohortta, birinde düşük doz kemoterapi ve diğerinde standart doz kemoterapi ile sırasıyla %20 ve %40 ORR gösterilmiştir.

MAGE-A4'e karşı yönlendirilmiş ADP-A2M4 SPEAR TCR'ler benzer umutlar gösterdi. İleri evre solid tümörlerde yapılan ilk faz I çalışmada %25 ORR gözlemlendi ve SS'li hastalarda %44 PR görüldü. Sonrasında, ileri evre SS veya MRCLS'li hastalarda yapılan Spearhead çalışması %39 ORR gösterdi.

Kimerik Antijen Reseptör T-Hücre Tedavisi

CAR T hücreleri, FDA onayları ile sonuçlanan çeşitli hematolojik malignitelerde etkili tedaviler olarak ortaya çıkmıştır. Solid tümörlerde ilerleme zorlu olmuştur, ancak sarkom hastalarında işaretler tespit edilmiştir. Sarkomlarda düşük seviyeli insan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2 (HER2) ifadesinden yararlanarak, esas olarak osteosarkom (OS) hastalarında HER2'ye özgü CAR T hücreleri kullanılarak yapılan bir faz I/II klinik çalışmada, medyan genel sağkalım (OS) 10.3 ay olarak bulunmuştur. HER2-CAR T hücreleri, rezeksiyon sırasında test edilen bazı tümör örneklerinde bulunmuş ve bir hastada %90 nekroz gözlemlenmiştir. Bu tedavinin 10 sarkom hastasında daha fazla değerlendirilmesi, bir yıllık genel sağkalımda %60 ve OS'de bir CR ile başka bir CR gözlemlenmiştir. Sarkomda işe alınan diğer CAR T hücre deneme hedefleri arasında GD2 (ClinicalTrials.gov tanımlayıcıları: NCT03373097, NCT05080790) bulunmakta olup, bu hedefler yaygın orta hat gliomalarında ve glioblastomada umut vadetmiştir ve EGFR+/– CD19 STRIvE-01 çalışmasında erken doz seviyelerinde 11 hastanın 3'ünde karma yanıtlar gözlemlenmiştir.

Tümör İnfiltrasyonlu Lenfosit Tedavileri

TIL tedavisi artık melanom için FDA onaylıdır. Olumlu preklinik araştırmalar sonrasında STS'li ergen ve genç yetişkin hastalarda TIL tedavisinin uygulanabilirliğini değerlendiren faz I çalışması devam etmektedir (ClinicalTrials.gov tanımlayıcısı: NCT04052334).

Kanser Aşıları ile CTA'ları Hedefleme

Kanser aşıları, hem hücresel hem de humoral bağışıklıkları teşvik ederek adaptif antitümör immün yanıtını tetiklemeyi amaçlar. Bir Ewing sarkom (ES) hastası, intratümöral (pubis) Pexa-Vec ile tedavi edilmiştir ve tedavi sonrası 22 gün stabil hastalık elde edilmiştir, ancak hastalık başka yerlerde ilerlemiştir.

Bir hastada NY-ESO-1 ifade eden lentivirus, LV305, T-hücre ve antikor yanıtları indüklemiş, ancak sarkom hastalarında ORR %4.2 olmuştur. İpilimumab ile kombinasyon halinde, otolog NY-ESO-1'e yönelik T hücreleri ile birlikte uygulanan bir NY-ESO-1 dendritik hücre aşısı, %20'lik (10 hastanın 2'si, biri CR) bir 90 günlük ORR göstermiştir. İpilimumab eklenmesinin belirgin bir klinik faydası olmamıştır.

Heterolog aşı, CMB305, TLR-4 agonisti ekleyerek yanıt oranlarını artırmaya çalışmıştır. Faz 1b kanıtları, bu aşının SS ve MRCLS için iyi bir araç olduğunu ve %61.9 DCR gösterdiğini öne sürmüştür. Ancak, faz II CMB305 çalışması ile atezolizumabın progresyonsuz sağkalım ve genel sağkalım sonuçları, standart kemoterapi için yayınlanmış verilere benzer olmuştur.

STS'deki NY-ESO-1 aşıları deneyimi hayal kırıklığı yaratmıştır ve en iyi ORR'ler, bakım standardı kemoterapi ile eşdeğer olmuştur. Bir hastada kalıcı yanıt görülmüş, ancak bu hasta aynı zamanda ACT almıştır, bu da mükemmel yanıtın ACT yerine aşılama nedeniyle mi olduğu sorusunu gündeme getirmiştir.

STS'nin önemli bir alt kümesi, patognomonik füzyon olayları tarafından yönlendirilir. Bu füzyon olayları, bağışıklık uyandırıcı ve genellikle onkojenik sürücüler olarak hizmet eden kimerik proteinler (TAA'lar) oluşturur. Diğer tümör türlerinde bu füzyondan türetilmiş neoantijenleri hedeflemenin başarılı olduğu kanıtlanmıştır. STS'de, füzyondan türetilmiş TAA'ları peptitle doldurulmuş dendritik hücre aşı yaklaşımıyla hedefleme bugüne kadar klinik olarak anlamlı yanıtlar göstermemiştir.

Tümör Nekroz Faktörü-α Ailesi Yolunu Hedefleme

Tümör nekroz faktörü (TNF)-α ligand yollarının, tümör hücrelerinde seçici olarak apoptozu etkileme aracı olarak tanımlanması, aile üyelerine yönelik reseptörleri hedefleyen bileşikler geliştirilmesine yönelik bir heyecan yaratmıştır. Ancak bu çabalar, erken hepatotoksisite ve potansiyel eksikliği nedeniyle büyük ölçüde engellenmiştir. Bununla birlikte, ölüm reseptörü 5'i (DR5) bağlayarak kümeleşmesini tetikleyen TNF ile ilişkili apoptoz indükleyici ligand (TRAIL) işlevsel bir taklidinin üçüncü nesil geliştirilmesi, faz I çalışmasında KS kohortunda heyecan verici erken veriler üretmiştir. INBRX-109 uygulanması, %87 DCR ile sonuçlanmış ve dayanıklılık 180 günü aşmıştır. Çalışmada PFS 7.6 ay ve 6 aylık PFS oranı %58 olmuştur. Bu faz I verileri, konvansiyonel KS'de devam eden bir kayıt çalışmasına yol açmıştır (ClinicalTrials.gov tanımlayıcısı: NCT03715933).

Ayrıca, ayrı bir devam eden çalışma (ClinicalTrials.gov tanımlayıcısı: NCT03715933), ilacı iki diğer sarkom alt tipinde, ES- ve SDH-eksik GIST'te değerlendirmektedir. ES'deki önceki çalışmalar, birincil doku örneklerinin yüzeyinde DR5'i tanımlamış ve GIST'de DR5 hücre hatlarında tanımlanmıştır. Çalışma, dirençli ES'de temozolomid ve irinotekan ile birlikte INBRX-109'u birleştirirken, SDH-eksik GIST hastalarına tek başına uygulanmaktadır.

Tümör Mikroçevresini Değiştirmek

Tümör mikroçevresi (TME), bağışıklık tanıma ve aktivasyonuna farklı mekanizmalarla engeller oluşturur. Bu immünosüpresif ortamı hedef alan yeni çalışmalar, bağışıklık sistemini baskılayan farklı sinyal moleküllerine saldırır. Myeloid türevli baskılayıcı hücrelerden (MDSC) farklılaşan tümörle ilişkili makrofajlar (TAM), anjiyojenik faktörler salgılayarak kanser hücrelerinin büyümesini teşvik eder ve oksijen ve besin maddelerinin iletimini iyileştirirken aynı zamanda immünosüpresif sitokinler salgılar. Koloni uyarıcı faktör 1 reseptörü (CSF1R) angajmanı, TME içindeki öncül myeloid hücrelerin bağışıklık baskılayıcı M2 makrofajlara dönüşümünü sağlar. CSF1R sinyalini bloke etmek için kullanılan stratejiler arasında, reseptör sinyalinin küçük moleküllü hücre içi inhibitörleri ve CSF1 ligandına veya reseptörün kendisine karşı ekstraselüler inhibitör antikorlar yer alır. Faz I klinik çalışması, metastatik sarkomlu hastalarda avelumab ile birlikte küçük moleküllü inhibitör DCC-3014'ü araştırmış ve dolaşımdaki MDSC'lerin azaldığını ve 13 hastanın üçünde stabil hastalık görüldüğünü ortaya koymuştur (ClinicalTrials.gov tanımlayıcısı: NCT04242238).

TME'de tümör büyümesini destekleyen ikinci yeni hedef CD73'tür. Sarkomlar hücre yüzeylerinde yüksek seviyelerde CD73 ifade ederler ve bu yaygın nükleotidaz, adenozin monofosfatı ekstraselüler adenozine dönüştürür. Adenozin sinyallemesi, tümör hücrelerinde metastatik potansiyeli artırabilirken, bağışıklık hücrelerindeki reseptörlere bağlanması T hücre, doğal öldürücü (NK) hücre ve makrofaj fonksiyonlarını downregüle eder. Klinik çalışmalar, adenosin ile müdahale ederek TME'nin inhibitör ortamını aşmaya çalışmaktadır. Bir faz II çalışması, çeşitli sarkom alt tiplerinde durvalumab ile birlikte CD73'ün hedef inhibitörü oleclumab'ı değerlendirmektedir. Ayrıca, ikinci bir çalışma, DDLPS'de PD-1 inhibitörü zimberelimab ile birlikte oral bir adenosin antagonisti olan etrumadenantı değerlendirmektedir (ClinicalTrials.gov tanımlayıcısı: NCT05886634).

TME'de immünosüpresyona katkıda bulunan diğer yaygın olarak ifade edilen transmembran protein CD47'dir. Bu molekül, sinyal düzenleyici protein ailesi üyeleri, integrinler ve trombospondin gibi çeşitli proteinlere bağlanır. Makrofajlar üzerindeki bağdaştırıcı ligandlar aracılığıyla etkileşimi, hücrelerin fagositozunu önler. Tümör hücreleri CD47'yi ifade ederek TME'deki makrofajların etkinliğini azaltır. CD47, OS ve çeşitli STS'lerde ifade edilir. Preklinik modellerde CD47'nin blokajı, kanser hücrelerinin fagositozunu artırmış ve metastatik hastalığı azaltmıştır. Faz I/II klinik çalışması, gelişmiş LMS'de doxorubicin ile birlikte çözünebilir bir füzyon sahte reseptörü olan ontorpacept'in klinik aktivite gösterdiğini ve %80 DCR elde ettiğini ortaya koymuştur.

Yumuşak Doku Sarkomunda İmmünoterapiye Yanıtın Biyomarkerları

Farklı Sarkom Histotiplerinde Etkinlik

Tüm STS histotiplerini içeren ICI klinik çalışmaları genellikle hayal kırıklığı yaratmış ve yanıt oranları sadece %15 civarında olmuştur. Faz II klinik denemelerin bir meta-analizi, PD-1/PD-L1 inhibitörlerine genel yanıt oranının %15.1 olduğunu göstermiştir. Ancak, histolojiler arasında yanıt oranlarında önemli farklılıklar gözlemlenmiştir. Özellikle, UPS'lerin LPS, LMS veya SS'ye kıyasla daha güçlü yanıt oranları sergilediği bildirilmiştir. ICIs'e (PD-1/PD-L1 ve/veya CTLA-4 inhibisyonu) en iyi yanıt veren histotip, diğer histotiplerden çok daha yüksek yanıt oranlarına sahip olan nadir ASPS'dir, %35'in üzerinde. Ancak, en yaygın histotipler arasında genel düşük yanıt oranı göz önüne alındığında, ICIs'e yanıt için çapraz histotip veya histotip-agnozstik biyomarkerlar gerekmektedir.

Yumuşak Doku Sarkomu İçin Pan-Kanser Biyomarkerların Önemi

Tümör Mutasyon Yükü

TMB, bir tümörün eksoemindeki mutasyon sayısının bir ölçüsüdür. Birçok solid tümör türünde, yüksek TMB sergileyen hastalarda PD-1 blokajına daha güçlü yanıt oranları rapor edilmiştir. Bu çalışma ve ardından gelen FDA onayı, TMB yüksek ve TMB düşük tümörleri ayırt etmek için megabaz (Mb) başına 10 mutasyon eşiğini kullanmaktadır. Ancak, çoğu yumuşak doku sarkomu tümörü çok düşük TMB taşır ve medyanı Mb başına üç mutasyonun altındadır. Yalnızca %2'si TMB yüksek olarak sınıflandırılır ve bu da TMB'yi STS için pratik bir biyomarker yapmaz.

İlginç bir şekilde, bazı histolojilerde TMB yüksek tümörlerin daha yüksek frekansları bulunur, özellikle anjiyosarkomda. Anjiyosarkom Projesi'nde, baş ve saç derisi anjiyosarkomunun diğer anjiyosarkomlara göre daha yüksek TMB'ye (20.7 mutasyon/Mb) sahip olduğu bildirilmiştir. Baş ve saç derisi anjiyosarkomu olan iki hasta PD-1 blokajından fayda görmüş, diğer bölgelerdeki üç anjiyosarkom hastasında ise klinik fayda gözlemlenmemiştir. Bu sayıların immünoterapiye yanıt ile TMB arasındaki ilişki hakkında bir sonuca varmak için yetersiz olmasına rağmen, daha fazla çalışmanın gerekli olduğunu göstermektedir.

Mismatch Repair Eksikliği ve Mikrosatellit İnstabilitesi

Tümörlerde mismatch repair eksikliği (MMRd), daha yüksek TMB ile ilişkilidir ve mikrosatellit instabilitesine (MSI) yol açabilir. MMRd, PD-1 blokajına daha yüksek yanıt oranları ile ilişkilidir. Ancak, MMRd ve MSI STS'de nadir olup, yalnızca tümörlerin %1'ini temsil eder. Belirgin istisnalar pleomorfik RMS ve embriyonal RMS'dir ve bunlar yüksek MMRd sıklığı sergilerler.

Önemli bir nokta, MMRd olan STS'lerin, çoğu sarkom dışı MMRd tümörlere göre daha düşük TMB'ye sahip olmalarıdır. Bu nedenle, MMRd ve MSI, STS'de immünoterapi için sınırlı uygulanabilirliğe sahiptir.

PD-1 Ekspresyonu

Kanser veya bağışıklık hücreleri tarafından PD-L1 ekspresyonu, PD-1/PD-L1 inhibitörlerine yanıtın potansiyel bir TME biyomarkeri olarak kabul edilir ve FDA ve EMA tarafından bir biyomarker olarak onaylanmıştır. STS'de, histotipler ve tümörler arasında PD-L1 ekspresyonunda büyük değişkenlikler bildirilmiştir. SARC028 çalışmasının korelasyon analizi, hem tümör hem de bağışıklık hücrelerinde PD-L1 ekspresyonunun, PD-1 blokajına yanıt verenlerde daha güçlü olduğunu ortaya koymuştur. Bu ilişki OS'de bildirilmemiştir. Ayrıca, önceki tedavi, örneğin RT, PD-L1 ekspresyon düzeylerini etkileyebilir. Bu sonuçlar, PD-L1'in STS'de immünoterapi için değerli bir biyomarker olabileceğini, ancak daha fazla çalışmanın gerektiğini göstermektedir.

STS'de İmmün Kontrol Noktası İnhibitörlerine Yanıt ve TME'ler

Tümörlerin hücresel kompozisyonu, yalnızca malign hücreleri değil, aynı zamanda fibroblastlar ve endotelyal hücreler ile birlikte hemen hemen tüm bağışıklık hücre tiplerini içerebilir. Bu çeşitli hücresel popülasyonlar, güçlü etkileşimlere girerek TME olarak adlandırılır. Birçok farklı kanser türünde, TME'nin kompozisyonunun, ICI'ye yanıt veya direnç ile güçlü bir şekilde bağlantılı olduğu gösterilmiştir.

B Hücreleri ve TLS

Yumuşak doku sarkomunda TME'nin derinlemesine transkriptomik tabanlı karakterizasyonu, beş Sarkoma İmmün Sınıfına (SIC) dayalı bir immün sınıflandırma oluşturulmasını sağlamıştır. A, C ve E sınıfları sırasıyla immün çöl, yüksek vaskülarize ve immün yüksek olarak belirgin immün profillere sahipti. Immün yüksek SIC E, daha uzun hasta sağkalımı ile ilişkilendirildi ve B hücrelerinin hasta sağkalımının ana belirleyicisi olduğu bulundu. SIC E tümörlerinin özelliklerinden biri, TLS'lerin varlığıdır. TLS'ler, tümörde veya yakın çevresinde bulunan lenfositlerin lenf düğümü benzeri agregatlarıdır ve olgun TLS'ler fonksiyonel bir germinal merkez sergiler. Bu yapılar, antitümör immün yanıtın başlatılması ve aktivasyonu gibi geniş bir işlev yelpazesi gerçekleştirebilirler. Birçok farklı malignitede hasta sağkalımını artırdığı gösterilmiş olup, yerel bir kanser immün döngüsünün parçası olarak görülebilirler.

SIC E tümörleri, diğer SIC'lere göre pembrolizumaba çok daha yüksek yanıt oranına sahipti ve düşük immün SIC A'da yanıt veren hasta bulunmadı. TLS'ler, potansiyel biyomarkerlar olarak melanom ve böbrek kanserinde de bildirilmiş olup, bu durumun daha geniş bir uygulama alanına sahip olabileceğini düşündürmektedir. Bir pan-kanser çalışması, olgun germinal merkez sunan TLS'lerin, PD-L1 ekspresyonundan bağımsız olarak ICI'ye yanıtı öngördüğünü sonucuna varmıştır. Bu bulguları doğrulamak için, PEMBROSARC çalışması, tümörlerinde TLS varlığına dayalı olarak kaydedilen ve pembrolizumab ve düşük doz siklofosfamid ile tedavi edilen başka bir kohort üzerinde gerçekleştirilmiştir. Bu çalışma, TLS+ kohortunda %30 ORR rapor etmiş olup, tüm kohortta %2.4 ORR'den önemli ölçüde daha yüksektir. TLS+ tümörlerinde, yanıtın daha düşük düzenleyici T hücre yoğunluğu ve antikor üretiminde uzmanlaşmış tam diferansiye B hücrelerinin daha yüksek infiltrasyonu ile ilişkili olduğu bulunmuştur. Bu, benzer sonuçların berrak hücreli renal hücreli karsinom ve küçük hücreli olmayan akciğer kanserinde de görülmesini hatırlatmaktadır. Bu sonuçlarla uyumlu olarak, durvalumab ve pazopanib kombinasyonunu içeren yakın tarihli bir çalışma, daha yüksek B hücre varlığı ile PFS'nin iyileştiğini göstermiştir.

CD8+ T Hücreleri

Potansiyel olarak sitotoksik CD8+ T hücrelerinin varlığı, farklı kanser türlerinde ICI'ye artmış yanıt ile ilişkilendirilmiştir. SARC028'in korelasyon çalışması, yanıt veren tümörlerde CD8+ T hücrelerinin daha yüksek infiltrasyonunu bildirmiştir. Bu veri setinin daha ileri analizleri, CD8+ T hücreleri ile yanıt arasındaki ilişkinin, yüksek neoantijen yükü olan tümörlerde arttığını, CD8+ T hücreleri ve TMB'yi birleştirirken bu eğilimin görünmediğini, bu nedenle neoantijen yükünün daha yüksek bir öngörücü rol oynayabileceğini düşündürmektedir.

Onkolitik immünoterapi T-VEC ile PD-1 inhibitörü pembrolizumab kombinasyonunu içeren bir çalışmada, tedavi öncesinde tümör periferinde CD8+ T hücrelerinin varlığının yanıt ile ilişkili olduğu bildirilmiştir. IL-2 yolak agonisti bempegaldesleukin ve anti–PD-1 nivolumab kombinasyonunu içeren bir çalışmada, yanıt ile CD8+ T hücre infiltratları ve PD-1 ekspresyonu arasında bir korelasyon not edilmiştir, oysa kirpi yolak ekspresyonu tedavi direnci ile ilişkilendirilmiştir. T hücreleri, B hücreleri ve NK hücreleri açısından zenginleştirilmiş immün sıcak tümörler, çeşitli ICI kombinasyonlarına yanıt verenlerde zenginleştirilmiştir. İlginç bir şekilde, bu immün sıcak tümörler sınıfı ayrıca taşınabilir elemanlar ve epigenetik düzenleyicilerin ekspresyonu ile ilişkilendirilmiştir.

Diğer TME Belirteçleri

TAM'ler genişleyen bir alandır ve birçok terapötik strateji onları hedef almak için tasarlanmıştır. Ancak, STS'de immünoterapi ile ilişkileri yalnızca az çalışılmıştır. SARC028 çalışmasının korelasyon çalışması, pembrolizumaba yanıt veren tümörlerde makrofajların artmış varlığını bildirmektedir. Daha büyük çalışmalar, immünoterapide biyomarker olarak kullanılabilecek tümörle ilişkili makrofajların potansiyelini değerlendirmek için gereklidir.

Yakın tarihli bir çalışma, ICIs ile tedavi edilen sarkom hastalarında immünle ilişkili advers olaylar ile sağkalım arasında bir korelasyon olduğunu göstermektedir. Immünle ilişkili advers olaylar geçiren hastaların tümörlerinde dendritik hücreler, CD8+ T hücreleri ve düzenleyici T hücreleri ile daha yüksek infiltrasyon bulunmuştur. Diğer inflamatuar indeksler, örneğin düşük lenfosit-monosit oranı, prognostik veya tedaviye yanıt göstergesi olarak vurgulanmıştır.

Sonuçlar ve Gelecek Yönelimler

Kemik sarkomları (BS) ve yumuşak doku sarkomları (STS), ileri evrede kötü prognoz ile yıkıcı bir teşhis olmaya devam etmektedir ve tedavi seçenekleri genişlese de, kontrol noktası blokajı ile kalıcı yanıtlar halen zorludur. Son çabalar, bazı STS'lerin gerçekten immünojenik olduğunu ve immünoterapinin yönetimlerinde rol oynayabileceğini göstermiştir. STS'de ICIs'ye genel yanıtlar yüksek olmasa da, histolojiye özgü aktivite bulunmaktadır. Bu ICI duyarlı tümörlerin artırılmış immün karakterizasyonu, tedavi stratejilerini yönlendirmeye yardımcı olacaktır. Farklı yanıtların gözlemlenmesi, histolojiye özgü yaklaşımlara duyulan ihtiyacı vurgulamakta olup, bunlar klinik deneme tasarımına ve prediktif biyomarkerları tanımlamak için korelasyon çalışmalarına dahil edilmelidir.

BS'deki sonuçlar daha hayal kırıklığı yaratmış olup, kontrol noktası blokajı esasen etkisizdir ve alternatif immünoterapötik seçeneklerin araştırılması gerekmektedir.

Sarkomaların TME'si göz önüne alındığında, çoğu histolojik alt tipin etkili antitümör bağışıklığını indüklemek için çoklu modlu bir yaklaşım gerektireceği muhtemeldir. Bu doğrultuda, RT veya diğer sistemik tedavilerle kombinasyon yaklaşımları ile ORR'lerde iyileşmeler sağlanmıştır.

Benzer şekilde, CTAs'ı hedefleyen TCR tabanlı tedavi gibi ACT tedavileri, ileri SS ve MRCLPS'li hastalarda etkileyici yanıt oranları göstermiştir, ancak yanıt veren hastaların çoğu nihayetinde hastalığın nüksünü yaşamaktadır. Bu hastalardaki primer ve kazanılmış direnç mekanizmalarının anlaşılması, tedavi stratejisini iyileştirmek için önemli olacaktır. HLA kısıtlamasının kaldırılmasına olanak tanıyan teknolojiler geliştirerek TCR tabanlı tedavilerin dahil edilmesini genişletmek ve TAAs'ın tanımlanmasını genişletmek de avantaj sağlayacaktır.

STS'deki mühendislik ürünü TCR yaklaşımlarıyla elde edilen mükemmel yanıtlar göz önüne alındığında, aynı antijeni hedefleyen dendritik hücre aşılarının hayal kırıklığı yaratması, füzyon türevi neoantijenleri hedefleyen TCR tabanlı tedavinin rolünü daha fazla araştırmayı gerektirmektedir.

Bu Bilgiler Klinik Pratikte Nasıl Kullanılabilir?

Şu anda, ASPS için atezolizumab, sarkomda kontrol noktası blokajı ile tek FDA onayı olarak kalmaktadır. Angiosarkom, UPS ve DDLPS için ABD'de National Comprehensive Cancer Network (NCCN) kompandiyum listesi aracılığıyla pembrolizumab veya nivolumab'a erişim bir seçenek olarak kalmakta olup, bu alt tiplerde bile yanıt/direnç biyomarkerlarının tanımlanması acil bir gerekliliktir. Bu ajanların etkinliğini klinik denemeler bağlamında araştırma ihtiyacını vurgulamaktadır. Daha fazla uluslararası çalışma, bu ajanlara küresel erişimi de artıracaktır. Monoterapi kontrol noktası blokajının etkinliği birkaç histoloji ile sınırlı olduğundan, kombinasyon stratejileri, bu yaklaşımların risk/fayda dengesini düşünerek öncelik kazanacaktır. İpilimumab eklenmesi, Alliance genişleme kohortlarında UPS/DDLPS'de gözlemlenen toksisitelerin artışını haklı çıkarmamaktadır.

Klinik denemeler, histolojiye özgü kohortlarda devam etmeli ve bu çalışmalarda doku toplanması son derece önemlidir. TLS, bugüne kadar en umut verici biyomarker olmasına rağmen, TLS seçimi, kontrol noktası blokajına %30 yanıt oranı sağlamıştır. Sonuçta, uygulayıcıları yönlendirmek için bir biyomarker paneline ihtiyaç duyulacaktır.

Lenfosit aktivasyon geni 3'ü (LAG-3) hedefleyen yeni kontrol noktaları sarkomda dikkate alınabilir. Ayrıca, düzenleyici T hücrelerinin ve myeloid türevli baskılayıcı hücrelerin varlığını modüle edebilecek ilaçların belirlenmesi de sarkomda önemlidir. Şu anda, bu yolları etkili bir şekilde hedefleyebilecek sınırlı bileşikler bulunmaktadır. CD80'in downregülasyonuna, IL2'nin upregülasyonuna ve NK hücrelerinin aktivasyonuna neden olan immüno-onkoloji yollarını hedefleyen yeni bispesifik füzyon proteinleri aktif klinik denemelerde bulunmaktadır.

Adaptif hücre tedavisi bağlamında, MAGEA-4'ü (afami-cel) hedefleyen TCR FDA'da incelenmektedir. Bu, solid tümörler için onaylanan ikinci ACT olabilir ve ilerlemeyi vurgularken diğer HLA alt tiplerine uygulanabilirliği genişletme ihtiyacını da ortaya koyar. Ek olarak, antijen ekspresyonunun kaybı, antijen sunma mekanizmasının azalması gibi direnç mekanizmalarının belirlenmesi, alanı ileriye taşıyacaktır. ICI-refrakter melanomda lifileucel onayından sonra, bu sarkomda da dikkate alınması gereken kışkırtıcı bir yoldur.

Bu alanda bazı ilerlemeler kaydedilmiş olsa da, birçok soru yanıtsız kalmaktadır. Çok kurumsal işbirlikleri (hem klinik denemeler hem de korelasyon çalışmaları için) bu alanda acilen gereken ilerlemeler için kritik öneme sahiptir.