HER2-düşük Metastatik Meme Kanseri için Enhertu Birinci Basamak Tedavi Olma Yolunda

HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2), hücre büyümesini ve bölünmesini teşvik eden bir proteindir. HER2-pozitif meme kanseri, bu proteinin aşırı miktarda üretildiği bir kanser türüdür. 1998 yılında, HER2-pozitif meme kanseri için FDA onayı alan ilk tedavi trastuzumab (Herceptin) olmuştur. Bu onay, hem moleküler hedeflere yönelik kanser tedavilerinin hem de HER2-pozitif meme kanserinin tedavisinde bir dönüm noktası olmuş ve bu kanser türünün kaderini değiştirmiştir. O zamandan bu yana, HER2 hedefli birçok ilaç geliştirilmiş ve meme kanseri tedavisinde devrim yaratmıştır.

Bu hedefe yönelik tedavilerin en son örneklerinden biri, bispesifik yapıya sahip trastuzumab deruxtecan (T-DXd, ticari adı Enhertu) olarak karşımıza çıkmaktadır. T-DXd, sadece HER2-pozitif hastalarda değil, aynı zamanda HER2-düşük pozitif hastalıkta da etkili olmasıyla dikkat çekmektedir. Bu yazıda, HER2-düşük metastatik meme kanseri için umut vadeden bu tedavinin, yapılan araştırmalarla nasıl birinci basamak tedavi olarak öne çıktığını inceleyeceğiz.

Meme kanseri dokusu, patolog tarafından mikroskop altında incelenirken, özel immünohistokimyasal (İHK) boyamalarla, tümörün HER2 durumu tespit edilir. Artık klasikleşen yaklaşımımıza göre, İHK boyamalarda;

• 0 HER2 "negatif"
• 1+ HER2 durumu "düşük pozitif"= "negatif",
• 2+ HER2 durumu "şüpheli pozitif" ki bu durumda doğrulama için FISH testi ile HER2 çalışılması gerekir. FISH pozitif ya da negatif saptanırsa tümörün HER2 yönünden nihai durumuna karar verilir. 
• 3+ HER2 durumu ise "pozitif" kabul edilmektedir.

Enhertu öncesi HER2 sonucu "düşük pozitif" olan (İHK 1+, İHK 2+ / FISH negatif) meme kanserli hastalara HER2 hedefli tedavi verilmezdi. Fakat klinik araştırmalar, HER2-düşük meme kanserinde Enhertu'nun etkili olduğunu göstermiştir. Tümörleri HER2-düşük saptanan hastalar, tüm meme kanserli hastaların %50'sini oluşturduğu için, bu oldukça önemli bir gelişmedir.

T-DXd: HER2-Düşük Metastatik Meme Kanserinde Etkili Bir Tedavi

Antikor-ilaç konjugatı olan trastuzumab deruxtecan (T-DXd, ticari adı Enhertu), HER2-düşük metastatik meme kanseri olan hastalarda kemoterapiye göre ek 5 aylık progresyonsuz (sağkalım süresi (PFS) sağlayarak etkili bir birinci basamak tedavi olarak öne çıkmaktadır.

2022'de DESTINY-Breast04 çalışmasından elde edilen sonuçlar, T-DXd'nin HER2-düşük metastatik meme kanseri hastalarında etkili bir ikinci basamak kemoterapi olduğunu göstermiştir ve Ağustos 2022'de FDA onayı almıştır.

Bu yıl ASCO 2024 yıllık toplantısında sunulan, faz 3 DESTINY-Breast06 çalışmasının merakla beklenen yeni bulguları, T-DXd'nin HER2-düşük kanserler için tedavi sıralamasında daha erken bir rol üstlenmesini sağlamanın yanı sıra, HER2-ultradüşük olarak tanımlanan bir hasta grubunda da fayda sağladığını göstermektedir. Bu hastalar, mevcut testlerde sadece hafifçe tespit edilebilen HER2 ekspresyonuna sahip kanserlere sahiptir.

DESTINY-Breast06 Çalışmasının Detayları

DESTINY-Breast06 çalışmasının bulguları, Milano Üniversitesi ve Avrupa Onkoloji Enstitüsü'nden Dr. Giuseppe Curigliano tarafından sunuldu. Dr. Curigliano ve meslektaşları, metastatik meme kanseri olan 866 hastayı rastgele olarak iki gruba ayırdı:

• 436 hasta intravenöz T-DXd ve
• 430 hasta araştırmacının tercihi olan kapesitabin, nab-paklitaksel veya paklitaksel kemoterapisi aldı.

Araştırmacılar, %60 oranında kapesitabin tercih etti.

Çoğu hasta HER2-düşük (immünohistokimya 1+ veya 2+) olarak sınıflandırılmışken, 153 hasta araştırmacılar tarafından HER2-ultradüşük (IHK 0 ile membran boyaması veya IHK 1+'dan düşük) olarak sınıflandırıldı.

Çalışmaya dahil edilen hastalar, hastalığı endokrin tedavi ile veya hedeflenmiş tedavi ile birlikte ilerlemiş olan hastalardı.

Hastaların ortanca yaşı 57 ile 58 arasındaydı ve hepsi metastatik meme kanseri durumunda kemoterapi almamıştı.

Sonuçlar

• Ortanca Progresyonsuz Sağkalım (HER2-düşük grup):

  • T-DXd tedavisi: 13.2 ay
  • Kemoterapi grubu: 8.1 ay
  • Tehlike oranı (HR): 0.62
  • Güven aralığı (%95 GA): 0.51-0.74
  • P değeri: < .0001

• Tüm Hasta Grubu (HER2-ultradüşük hastaları da dahil):

  • Tehlike oranı (HR): 0.63
  • Güven aralığı (%95 GA): 0.53-0.75
  • P değeri: < .0001

• Genel Sağkalım:

  • Çalışmada tam veriler henüz mevcut olmadığından değerlendirilememiştir.
  • Ancak, eğilimler T-DXd lehine işaret etmektedir.

• Tümör Yanıt Oranları:

  • T-DXd ile tedavi edilenler: %57
  • Standart kemoterapi ile tedavi edilenler: %31

• T-DXd'nin Etkinliği:

  • T-DXd, hem HER2-düşük hem de HER2-ultradüşük hastalarda etkili olduğunu göstermiştir.
  • Gelecekte, metastatik meme kanserlerinde T-DXd tedavisinden fayda sağlayabilecek en düşük HER2 ekspresyon seviyesini belirlemek son derece önemli olacaktır.

Ciddi tedaviye bağlı yan etkiler T-DXd tedavisi gören hastalarda daha yaygındı; bu gruptaki hastaların %11'inde ilaca bağlı interstisyel akciğer hastalığı gelişti ve üç hasta bu nedenle yaşamını kaybetti. T-DXd grubunda beş hasta tedaviye bağlı yan etkiler nedeniyle yaşamını kaybetti, standart kemoterapi grubunda ise tedaviye bağlı yan etkilerden yaşamını kaybedeb olmadı. Toplamda, T-DXd grubunda 11 hasta, kemoterapi grubunda ise altı hasta yaşamını kaybetti.

Pratikte Ne Anlama Geliyor

DESTINY-Breast06 verileri, HER2 ekspresyonunu tekrar düşünmemiz gerektiğini gösteriyor. HER2 ekspresyonunun çok düşük seviyeleri bile önemlidir ve hastalarımızın tedavisini iyileştirmek için kullanılabilir. Ancak, T-DXd tüm hastalar için uygun bir ilk tercih olmayabilir, özellikle de T-DXd ile ilgili güvenlik endişeleri göz önüne alındığında. Genel sağkalım ve yaşam kalitesi verileri henüz eksik olduğundan, onkologlar kimin ilk basamakta T-DXd alması gerektiğine vaka bazında karar vermek zorunda kalacak.

Belirtileri olan metastatik hastalığı olan, bu belirtileri gidermek için bir yanıta ihtiyaç duyan, kemoterapinin iyi çalışmayacağını düşündüğünüz hastalar için, örneğin adjuvan kemoterapi sonrası kısa nüks aralığı olanlar gibi - bu hastalar için T-DXd'yi ilk basamakta kullanmak, kemoterapiye göre önemli ölçüde daha yüksek yanıt oranından faydalanmak adına mantıklıdır. Ancak belirtileri olmayan düşük hastalık yükü olan hastalar için, ilk basamakta iyi tolere edilen bir kemoterapi olan kapesitabin kullanmak ve ikinci basamakta T-DXd'yi kullanmak çok mantıklı görünüyor.

Hastaların tercihleri de T-DXd'nin birinci basamak seçenek olup olmayacağını belirlemede önemli olacaktır. T-DXd'nin bilinen toksisitesi son bulgularla pekiştirilirken, çalışma kontrol kolundaki kemoterapi seçeneklerinden biri olan kapesitabin, ilaç etkinliği ve oral olması, iyi tolere edilmesi ve saç dökülmesine yol açmaması nedeniyle meme kanseri doktorlarının çoğunun tercih ettiği bir tedavi seçeneğidir.

Diğer Çalışmalar: DESTINY-Breast07 ve DESTINY Breast09

DESTINY-Breast07 çalışması, Fransa'daki Université Paris-Saclay'den Dr. Fabrice Andre ve ekibi tarafından yürütülmüştür. Bu çalışma, güvenlik ve ilaçların hastalar tarafından nasıl tolere edildiğini ölçen bir araştırmadır. Dr. Andre ve ekibi, HER2 proteini yüksek seviyede (IHK 3+) bulunan metastatik meme kanseri hastalarında, T-DXd ilacının tek başına (monoterapi) ve T-DXd ile pertuzumab ilacının birlikte (kombinasyon tedavisi) kullanımını karşılaştıran ilk sonuçları sunmuştur.

Mevcut Standart Tedavi: 2015 yılındaki CLEOPATRA çalışmasının sonuçlarına göre, mevcut birinci basamak standart tedavi pertuzumab, trastuzumab ve dosetaksel kombinasyonudur. T-DXd şu anda ikinci basamak tedavi olarak onaylanmıştır.

Çalışma Detayları: Dr. Andre ve ekibi, 75 hastayı T-DXd tek başına kullanarak ve 50 hastayı T-DXd ile pertuzumab kombinasyonunu kullanarak rastgele iki gruba ayırmıştır. Ortanca takip süresi 2 yıl olmuştur.

Tedavi Sonuçları:

• Progresyonsuz Sağkalım:
  • T-DXd ve pertuzumab kombinasyonu: %89 (1 yıl boyunca hastalık ilerlemeden sağ kalma oranı)
  • T-DXd monoterapisi: %80
• Tümör Yanıt Oranları:
  • Kombinasyon tedavisi: %84 (hastaların %20'sinde tam yanıt)
  • Monoterapi: %76 (hastaların %8'inde tam yanıt)

Yan Etkiler: Yan etkiler, her iki grupta da yüksek oranda görülmüştür:

• Monoterapi grubunda hastaların %9'unda
• Kombinasyon tedavisi grubunda hastaların %14'ünde interstisyel akciğer hastalığı görülmüştür. Ancak, bu çalışmada tedaviye bağlı yaşam kaybı yaşanmamıştır.

Gelecekteki Çalışmalar: DESTINY Breast09 adı verilen bir sonraki çalışma, T-DXd monoterapisi ve kombinasyon tedavisini standart tedavi ile karşılaştıracaktır.

Sonuç olarak T-DXd, meme kanseri ve diğer solid tümörlerin tedavisinde hızla önem kazanmaktadır. DESTINY-Breast06 bulguları, T-DXd'nin metastatik meme kanseri tedavisinde daha erken bir basamak olarak kullanılabileceğini göstermiştir. Bu, T-DXd'yi birçok geleneksel tedavi seçeneği yerine ilk kemoterapi seçeneği olarak sunmamızı sağlamaktadır. Sonuçlar, sadece bu özel ilacı değil, aynı zamanda antikor-ilaç konjugatlarının kanser tedavisinde çok etkili bir yöntem olduğunu da desteklemektedir.