Lorlatinib a impresionat la ASCO 2024 în cancerul pulmonar ALK-pozitiv

Puncte esențiale:

• La urmărirea de 5 ani, lorlatinib continuă să ofere, la pacienții netratați anterior cu boală avansată ALK-pozitivă de tip cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC), un avantaj față de crizotinib privind supraviețuirea fără progresie (PFS) , fără noi semnale de siguranță.
• PFS mediană nu a fost atinsă cu lorlatinib, în timp ce cu crizotinib a fost de 9,1 luni.
• Majoritatea pacienților tratați cu lorlatinib, 92%, rămân protejați de progresia cerebrală.

Congresul ASCO 2024 a avut, în prima zi, drept cea mai remarcabilă prezentare rezultatele actualizate ale studiului CROWN.  

La pacienții cu NSCLC ALK-pozitiv avansat tratați cu inhibitorul de tirozin kinază ALK lorlatinib, PFS mediană încă nu a fost atinsă. Aceasta reprezintă, în NSCLC avansat, cea mai lungă PFS raportată până acum . Eficacitatea sistemică impresionantă a lorlatinib, împreună cu activitatea intracraniană importantă, oferă rezultate fără precedent pentru pacienții cu NSCLC ALK-pozitiv avansat și stabilesc un nou reper pentru terapiile oncologice țintite.

Identificarea unei ținte poate schimba evoluția cancerului

Nu în orice cancer și nu în orice cancer pulmonar există o modificare genetică ce poate fi țintită. Însă, dacă testarea genomică a tumorii identifică o modificare precum ALK, care poate fi vizată de medicamente oncologice de nouă generație, pot fi obținute astăzi rezultate mult mai bune chiar și în stadiile avansate.

Aceste rezultate la 5 ani au „ridicat ștacheta” nu numai în cancerul pulmonar, ci și în ceea ce privește realizările posibile ale terapiilor țintite în general. Noile date redefinesc eficacitatea și potențialul acestora.

În trecut, obținerea supraviețuirii globale la 5 ani pentru acești pacienți era considerată un succes important. Astăzi discutăm despre o rată a supraviețuirii fără progresie la 5 ani de 60%. Aceasta arată progresul major al terapiilor țintite și îmbunătățește semnificativ calitatea vieții și rezultatele tratamentului pacienților cu NSCLC ALK-pozitiv avansat.

PFS mediană cu lorlatinib nu a fost încă atinsă la 5 ani

Faptul că mediana supraviețuirii fără progresie (PFS) nu a fost atinsă înseamnă că boala nu a progresat nici măcar la jumătate dintre pacienți. Cu alte cuvinte, majoritatea celor tratați nu au prezentat progresie în timpul tratamentului. Aceasta indică eficacitatea ridicată a terapiei și posibilitatea menținerii bolii sub control.

Studiul CROWN de fază 3 a repartizat aleatoriu 296 de pacienți cu NSCLC ALK-pozitiv avansat, netratați anterior, la lorlatinib 100 mg o dată pe zi sau crizotinib 250 mg de două ori pe zi. Rezultatele intermediare au arătat o reducere cu 72% a riscului de progresie sau deces cu lorlatinib față de crizotinib, constituind baza aprobării FDA din martie 2021 pentru NSCLC metastatic ALK-pozitiv. O analiză suplimentară la 3 ani a arătat menținerea beneficiului PFS față de crizotinib.

La reuniunea anuală ASCO 2024, dr. Benjamin J. Solomon a prezentat o analiză suplimentară la o urmărire mediană de 60,2 luni (LBA8503). La 60 de luni, 60% dintre pacienții cu lorlatinib nu avuseseră progresie, față de numai 8% cu crizotinib. Beneficiul PFS a fost observat în toate grupurile de pacienți.

Comparația cu alți inhibitori ALK

Crizotinib este un inhibitor ALK de primă generație, iar comparațiile din acest domeniu sunt realizate în raport cu el.

În studiile cu lorlatinib și cu inhibitorii ALK de generația a doua brigatinib și alectinib, ratele supraviețuirii fără progresie la 3 ani din ALTA-1L și studiul global ALEX au variat între 45,0% și 46,4%, respectiv. Rata la 5 ani cu lorlatinib a fost de 60%, un rezultat impresionant.

Lorlatinib își menține activitatea intracraniană

La pacienții cu metastaze cerebrale, PFS mediană nu a fost încă atinsă cu lorlatinib, în timp ce cu crizotinib a fost de 6 luni. La 60 de luni, 53% dintre cei cu metastaze cerebrale inițiale erau încă fără progresie.

Lorlatinib a crescut semnificativ PFS și la pacienții fără metastaze cerebrale inițiale. La 60 de luni, 63% dintre cei tratați cu lorlatinib erau fără progresie, față de numai 10% dintre cei cu crizotinib.

În plus, pacienții par protejați de agravarea bolii la nivel cerebral. Cei cu metastaze cerebrale existente sunt protejați de agravarea acestora, iar cei fără astfel de metastaze sunt protejați de apariția lor. Activitatea intracraniană a lorlatinib este unică.

Timpul până la progresia intracraniană a fost semnificativ mai lung cu lorlatinib decât cu crizotinib, mediana neatinsă față de 16,4 luni. Aproximativ la 60 de luni, 92% dintre cei cu lorlatinib erau protejați de progresia intracraniană, față de 21% cu crizotinib.

Utilizarea celui mai eficient tratament de la început

Fiecare nouă generație de inhibitori ALK a demonstrat o acțiune mai puternică asupra ALK și o pătrundere mai bună în sistemul nervos central. Totuși, lorlatinib, inhibitor ALK de generația a treia, a fost inițial adoptat în grade diferite după aprobarea de reglementare.

La dezvoltarea inițială a lorlatinib, aprobarea accelerată FDA din 2018 viza pacienții care primiseră deja un inhibitor ALK. Abordarea oncologică mai veche era folosirea opțiunilor existente și trecerea ulterior la agenții de nouă generație. Astăzi știm însă că alegerea în prima linie a medicamentelor mult mai eficiente, precum lorlatinib, adică utilizarea de la început a celui mai eficient tratament, oferă rezultate mai bune.

O altă posibilă explicație pentru adoptarea variabilă a lorlatinib este profilul său particular de toxicitate, care necesită recunoașterea și gestionarea optimă a reacțiilor adverse.

Aproape toți pacienții din ambele grupuri au avut reacții adverse de diferite grade, iar 77% dintre cei cu lorlatinib au prezentat reacții grave, de grad 3/4. În grupul lorlatinib, 23% au necesitat reducerea dozei, 62% întrerupere temporară, iar 11% oprire definitivă.

Reacțiile adverse frecvente ale lorlatinib includ colesterol și trigliceride crescute, edeme, neuropatie periferică, creștere în greutate și efecte cognitive. Manifestările cognitive sau de dispoziție pot include fluctuații ale dispoziției, iritabilitate, euforie, insomnie, uitare, dificultatea efectuării mai multor sarcini ori a concentrării, vorbire lentă sau dificultăți în găsirea cuvintelor. Este importantă informarea pacienților, familiilor și îngrijitorilor despre aceste posibile efecte.

O analiză CROWN a arătat că reducerea dozei în primele 16 săptămâni de tratament nu a afectat eficacitatea lorlatinib.

Privite împreună, rezultatele la 5 ani ale lorlatinib din CROWN ar putea duce la adoptarea sa mai largă ca opțiune preferată de primă linie pentru pacienții cu NSCLC metastatic ALK-pozitiv.