ALK-pozitiv ağciyər xərçəngində lorlatinib ASCO 2024-də iz qoydu

Əsas məqamlar:

• 5 illik izləmə ərzində lorlatinib əvvəllər müalicə olunmamış, irəliləmiş mərhələli ALK-pozitiv qeyri-kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngi (KHDAK) olan xəstələrdə krizotinib ilə müqayisədə proqressiyasız sağqalım (PFS) üstünlüyünü göstərməyə davam edir və yeni təhlükəsizlik siqnalları yoxdur.
• Lorlatinib ilə median PFS-ə çatılmadığı halda krizotinib ilə bu müddət 9,1 ay olub.
• Lorlatinib alan xəstələrin əksəriyyəti (92%) beyində proqressiyadan qorunub.

ASCO 2024 Konqresi-nin ilk gününün ən diqqətçəkən təqdimatı CROWN tədqiqatının yenilənmiş nəticələri oldu.  

İrəliləmiş mərhələli ALK-pozitiv KHDAK xəstələri arasında ALK tirozin kinaza inhibitoru lorlatinib ilə müalicə olunanların median PFS müddətinə hələ çatılmayıb. Bu, irəliləmiş mərhələli KHDAK-də indiyədək bildirilən ən uzun PFS-ə uyğun gəlir. Lorlatinibin təsirli sistemik effektivlik nəticələrinin mühüm kəllədaxili effektivliklə birləşməsi irəliləmiş mərhələli ALK-pozitiv KHDAK xəstələri üçün misilsiz nəticə və xərçəngdə hədəflənmiş müalicələr üçün yeni standart yaradır.

Hədəf tapılarsa, xərçəngin taleyi dəyişir

Hər xərçəng növündə və hər ağciyər xərçəngində hədəflənə bilən genetik dəyişiklik olmur. Lakin xəstənin şişində aparılan genomik testlərdə ALK kimi yeni nəsil xərçəng dərmanları ilə hədəflənə bilən genetik dəyişiklik aşkarlanarsa, xəstəlik irəliləmiş mərhələdə olsa belə, bu gün daha yaxşı müalicə nəticələri əldə etmək mümkün ola bilər.

Bu 5 illik nəticələr yalnız ağciyər xərçəngində deyil, ümumilikdə hədəflənmiş müalicələrin nəyə qadir olduğu baxımından da "səviyyəni yüksəltdi". Yeni məlumatlar hədəflənmiş müalicələrin effektivliyini və potensialını yenidən müəyyənləşdirir.

Əvvəllər bu xəstələr üçün 5 illik ümumi sağqalım təmin etmək mühüm uğur sayılırdı. Bu gün isə 5 illik 60% proqressiyasız sağqalımı müzakirə edirik. Bu, hədəflənmiş müalicələrdə nəzərəçarpan irəliləyişdir və irəliləmiş mərhələli ALK-pozitiv KHDAK xəstələrinin həyat keyfiyyətini və müalicə nəticələrini əhəmiyyətli dərəcədə yaxşılaşdırır.

5 ildə lorlatinib ilə median PFS-ə hələ çatılmayıb

Median proqressiyasız sağqalım (PFS) müddətinə çatılmaması xəstələrin hətta yarısında belə xəstəliyin proqressiya etmədiyini bildirir. Yəni müalicə alanların əksəriyyətində müalicə dövründə xəstəlik irəliləməyib. Bu, müalicənin çox effektiv olduğunu və xəstəliyin nəzarətdə saxlanıla bildiyini göstərir.

3-cü faza CROWN tədqiqatında əvvəllər müalicə almamış, irəliləmiş mərhələli ALK-pozitiv KHDAK olan 296 xəstə gündə bir dəfə 100 mg lorlatinib və ya gündə iki dəfə 250 mg krizotinib almaq üçün təsadüfi qaydada bölünüb. Tədqiqatın aralıq nəticələri lorlatinibin krizotinib ilə müqayisədə proqressiya və ya ölüm riskini 72% azaltdığını göstərib və bu, dərmanın 2021-ci ilin martında metastatik ALK-pozitiv KHDAK üçün ABŞ Qida və Dərman İdarəsindən (FDA) təsdiq almasına əsas olub. 3 illik əlavə analiz də lorlatinibin krizotinib ilə müqayisədə davam edən PFS faydasını göstərib.

2024 ASCO İllik Toplantısında Dr. Benjamin J. Solomon median 60,2 aylıq izləmə müddətində tədqiqatın əlavə analizini təqdim edib (LBA8503). 60-cı ayda lorlatinib alan xəstələrin 60%-ında xəstəlik proqressiya etmədiyi halda krizotinib ilə bu göstərici yalnız 8% olub. Lorlatinibin proqressiyasız sağqalım faydası bütün xəstə qruplarında müşahidə edilib.

Digər ALK inhibitorları ilə müqayisə

Krizotinib birinci nəsil ALK inhibitorudur və bu sahədə müqayisələr həmişə krizotinibə qarşı aparılır.

Lorlatinib və ikinci nəsil ALK inhibitorları olan brigatinib və alektinib ilə aparılan tədqiqatlarda 3 illik proqressiyasız sağqalım ALTA-1L və qlobal ALEX tədqiqatlarında müvafiq olaraq 45,0%–46,4% arasında dəyişir. Lorlatinib ilə 5 illik proqressiyasız sağqalım isə 60% olub; bu, olduqca təsirli nəticədir.

Lorlatinib kəllədaxili effektivliyini davam etdirir

Beyin metastazları olan xəstələr arasında lorlatinib alanların median proqressiyasız sağqalım (PFS) müddətinə hələ çatılmadığı halda krizotinib ilə bu müddət 6 ay olub. Başlanğıcda beyin metastazları olan xəstələrin 53%-ü 60-cı ayda hələ proqressiyasızdır.

Başlanğıcda beyin metastazları olmayan xəstələrdə isə lorlatinib PFS-i əhəmiyyətli dərəcədə artırıb. 60-cı ayda başlanğıc beyin metastazları olmayan və lorlatinib alanların 63%-ü proqressiyasız olduğu halda krizotinib alanlarda bu göstərici yalnız 10%-dur.

Bundan əlavə, xəstələr beyində xəstəliklərinin pisləşməsindən qorunmuş görünürlər. Yəni xəstəliyi artıq beyinə metastaz vermiş şəxslər beyin metastazlarının pisləşməsindən, beyin metastazı olmayanlar isə bu cür metastazlardan qorunur. Lorlatinibin kəllədaxili effektivliyi misilsizdir.

Lorlatinib alan xəstələrdə kəllədaxili proqressiyaya qədər keçən müddət krizotinib alanlarla müqayisədə əhəmiyyətli dərəcədə uzun olub (mediana çatılmayıb və 16,4 ay). Təxminən 60-cı ayda lorlatinib alanların 92%-si kəllədaxili proqressiyadan qorunduğu halda krizotinib alanlarda bu göstərici 21%-dir.

Ən effektivini əvvəl istifadə et

Hər yeni nəsil ALK inhibitoru ALK-yə qarşı daha güclü təsir və mərkəzi sinir sisteminə daha yaxşı nüfuzetmə xüsusiyyətləri göstərib. Lakin üçüncü nəsil ALK inhibitoru lorlatinib tənzimləyici təsdiq aldıqdan sonra başlanğıcda müxtəlif dərəcədə qəbul edilib.

Lorlatinib ilk hazırlananda, 2018-ci ildə verilən sürətləndirilmiş FDA təsdiqi əvvəllər ALK inhibitoru almış xəstələrə aid idi. Onkologiyada əvvəlki yanaşma mövcud müalicə seçimlərindən istifadə edib sonra yeni nəsil dərmanlara keçmək idi. Lakin lorlatinib kimi daha effektiv dərmanların birinci xəttdə seçilməsinin, yəni ən təsirli müalicəni əvvəl istifadə etməyin indi daha yaxşı nəticələr verdiyini bilirik.

Lorlatinibin müxtəlif dərəcədə qəbul edilməsinin digər mümkün səbəbi onun özünəməxsus toksiklik profilidir; bu, əlavə təsirlərlə mübarizə aparmağı və onları mümkün qədər yaxşı idarə etməyi tələb edir.

Hər iki tədqiqat qrupunda xəstələrin demək olar hamısında müxtəlif dərəcəli əlavə təsirlər yaranıb, lorlatinib alanların 77%-sində isə ağır (3/4-cü dərəcəli) əlavə təsirlər olub. Lorlatinib alanların 23%-ündə doza azaldılıb, 62%-sində müalicəyə müvəqqəti fasilə verilib, 11%-ində isə müalicə həmişəlik dayandırılıb.

Lorlatinib ilə tez-tez görülən əlavə təsirlərə yüksək xolesterin, yüksək triqliserid, ödem, periferik neyropatiya, çəki artımı və koqnitiv təsirlər daxildir. Koqnitiv və ya əhvali-ruhiyyə ilə bağlı əlavə təsirlər dəyişkən əhvali-ruhiyyə, əsəbilik, eyforiya, yuxusuzluq, unutqanlıq, eyni anda bir neçə iş görməkdə və ya diqqəti cəmləməkdə çətinlik, ləng danışıq və ya söz tapmaqda çətinlik şəklində üzə çıxa bilər. Bu mümkün əlavə təsirlər barədə xəstələrə, ailələrinə və onlara qulluq edənlərə məsləhət vermək vacibdir.

CROWN tədqiqatında aparılan analiz müalicənin ilk 16 həftəsində dozanın azaldılmasının lorlatinibin effektivliyinə təsir etmədiyini göstərib.

Bu nəticələri birlikdə nəzərdən keçirdikdə CROWN tədqiqatında lorlatinibin 5 illik nəticələrinin onun metastatik ALK-pozitiv KHDAK xəstələri üçün üstün tutulan birinci xətt seçimi kimi daha geniş qəbul edilməsinə gətirəcəyini proqnozlaşdırmaq olar.