لورلاتینیب در سرطان ریه ALK مثبت، در ASCO 2024 درخشید
در این مقاله
نکات کلیدی:
- در پیگیری 5 ساله، لورلاتینیب در بیماران قبلاً درمان‌نشده مبتلا به سرطان ریه غیرسلول کوچک پیشرفته ALK مثبت، همچنان نسبت به کریزوتینیب سود بقای بدون پیشرفت (PFS) نشان می‌دهد و نشانه ایمنی تازه‌ای وجود ندارد.
- میانه PFS با لورلاتینیب هنوز به دست نیامده، در حالی که با کریزوتینیب 9.1 ماه بود.
- بیشتر دریافت‌کنندگان لورلاتینیب (92%) از پیشرفت در مغز محافظت شده‌اند.
ژن همجوشی EML4-ALK در سرطان‌های ریه غیرسلول کوچک (NSCLC) مسئول تقریباً 5% موارد است. این میزان شاید کم به نظر برسد، اما با توجه به شایع‌ترین بودن سرطان ریه در جهان، این درصد معادل 70 هزار بیمار تازه سرطان ریه در سال است.
در کنگره ASCO 2024، در روز نخست، برجسته‌ترین ارائه نتایج به‌روز مطالعه CROWN بود.
در بیماران NSCLC پیشرفته ALK مثبت که با مهارکننده تیروزین کیناز ALK، لورلاتینیب، درمان می‌شوند، هنوز به میانه PFS نرسیده‌اند. این وضعیت معادل طولانی‌ترین PFS گزارش‌شده تاکنون در NSCLC پیشرفته است. نتایج چشمگیر اثربخشی سیستمیک لورلاتینیب، همراه اثربخشی مهم داخل مغز، پیامدی بی‌سابقه برای این بیماران و استاندارد تازه‌ای برای درمان‌های هدفمند سرطان ایجاد می‌کند.
وقتی هدفی پیدا شود، سرنوشت سرطان تغییر می‌کند
در همه انواع سرطان و همه سرطان‌های ریه، تغییر ژنتیکی قابل هدف‌گیری وجود ندارد. اما اگر آزمایش ژنومی تومور، تغییر ژنتیکی مانند ALK را نشان دهد که با داروهای نسل جدید هدف‌گیری می‌شود، امروزه حتی در بیماری پیشرفته نیز می‌توان به نتایج بسیار بهتری رسید.
این نتایج 5 ساله، نه‌فقط در سرطان ریه، بلکه درباره توان کلی درمان‌های هدفمند «سطح انتظار را بالاتر بردند». داده‌های تازه، اثربخشی و ظرفیت این درمان‌ها را دوباره تعریف می‌کنند.
در گذشته، دستیابی به بقای کلی 5 ساله برای این بیماران موفقیت مهمی بود. امروز از بقای بدون پیشرفت 60% در 5 سال صحبت می‌کنیم. این پیشرفت چشمگیر در درمان هدفمند، کیفیت زندگی و نتایج درمان NSCLC پیشرفته ALK مثبت را بسیار بهتر می‌کند.
پس از 5 سال، هنوز به میانه PFS با لورلاتینیب نرسیده‌اند
نرسیدن به میانه بقای بدون پیشرفت (PFS) یعنی بیماری حتی در نیمی از بیماران پیشرفت نکرده است. به‌عبارت دیگر، بیشتر بیماران در مدت درمان پیشرفت بیماری ندارند. این وضعیت، اثربخشی بسیار زیاد درمان و امکان کنترل بیماری را نشان می‌دهد.
مطالعه فاز 3 CROWN، تعداد 296 بیمار NSCLC پیشرفته ALK مثبت و قبلاً درمان‌نشده را تصادفی برای لورلاتینیب 100 mg، روزی یک‌بار یا کریزوتینیب 250 mg، روزی دو بار تخصیص داد. نتایج میانی کاهش 72% خطر پیشرفت یا مرگ با لورلاتینیب نسبت به کریزوتینیب نشان داد و مبنای تأیید سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) در مارس 2021 برای NSCLC متاستاتیک ALK مثبت شد. تحلیل اضافی 3 ساله نیز ادامه سود PFS لورلاتینیب را نسبت به کریزوتینیب نشان داد.
در نشست سالانه ASCO 2024، دکتر Benjamin J. Solomon تحلیل دیگری از مطالعه را با میانه پیگیری 60.2 ماه ارائه کرد (LBA8503). در ماه 60، بیماری 60% دریافت‌کنندگان لورلاتینیب پیشرفت نکرده بود، در حالی که با کریزوتینیب این میزان فقط 8% بود. سود بقای بدون پیشرفت لورلاتینیب در همه گروه‌های بیماران دیده شد.
در انکولوژی، میان بازوهای بقا چنین اختلاف بزرگی بسیار به‌ندرت دیده می‌شود
نمودار زیر، میزان PFS را میان لورلاتینیب و کریزوتینیب مقایسه می‌کند. نمودار نشان می‌دهد لورلاتینیب نسبت به کریزوتینیب پیشرفت را به‌طور چشمگیری کند می‌کند و زندگی طولانی‌تر بدون بیماری را ممکن می‌سازد.
اطلاعات اصلی نمودار:
-
درصدهای PFS:
- لورلاتینیب (خط آبی): در ماه 60، PFS برابر 60% است؛ میزان 100% اولیه به‌مرور کاهش می‌یابد. اما پس از ماه 60، PFS پایدار می‌ماند.
- کریزوتینیب (خط قرمز): در ماه 60، PFS برابر 8% است؛ میزان 100% اولیه به‌سرعت کاهش می‌یابد و پس از ماه 12 به سطح بسیار پایین می‌رسد.
-
میانه PFS:
- لورلاتینیب: میانه PFS در نمودار مشخص نیست و با NR (هنوز به آن نرسیده‌اند) بیان شده است.
- کریزوتینیب: میانه PFS برابر 9.1 ماه است (فاصله اطمینان: 7.4-10.9 ماه).
-
نسبت خطر (HR):
- لورلاتینیب HR برابر (0.19) دارد که پیشرفت بیماری را نسبت به کریزوتینیب 81% کاهش می‌دهد (فاصله اطمینان: 0.13-0.27).
مقایسه با دیگر مهارکننده‌های ALK
کریزوتینیب، مهارکننده نسل اول ALK است و مقایسه‌ها در این حوزه همواره با کریزوتینیب انجام می‌شوند.
در مطالعات لورلاتینیب و مهارکننده‌های نسل دوم ALK یعنی بریگاتینیب و الکتینیب، میزان بقای بدون پیشرفت 3 ساله در ALTA-1L و ALEX جهانی به‌ترتیب بین 45.0% تا 46.4% متغیر است. بقای بدون پیشرفت 5 ساله لورلاتینیب 60% تعیین شده و نتیجه‌ای بسیار چشمگیر است.
ادامه اثربخشی لورلاتینیب در مغز
در بیماران دارای متاستاز مغزی، هنوز به میانه بقای بدون پیشرفت (PFS) لورلاتینیب نرسیده‌اند، اما با کریزوتینیب 6 ماه است. از بیماران دارای متاستاز مغزی اولیه، 53% در ماه 60 همچنان بدون پیشرفت‌اند.
در بیماران فاقد متاستاز مغزی اولیه نیز لورلاتینیب PFS را به‌طور مهمی افزایش داد. در ماه 60، 63% این بیماران با لورلاتینیب بدون پیشرفت بودند، در حالی که با کریزوتینیب فقط 10% بودند.
افزون بر این، به نظر می‌رسد بیماران از بدترشدن بیماری در مغز محافظت شده‌اند. افراد دارای متاستاز مغزی، از بدترشدن آن و افراد فاقد متاستاز مغزی، از ایجاد آن محافظت می‌شوند. اثربخشی داخل مغزی لورلاتینیب بی‌همتاست.
زمان تا پیشرفت داخل مغز با لورلاتینیب بسیار طولانی‌تر از کریزوتینیب بود (میانه به‌دست‌نیامده در برابر 16.4 ماه). در حدود ماه 60، 92% دریافت‌کنندگان لورلاتینیب از پیشرفت داخل مغز محافظت شده بودند و این میزان با کریزوتینیب 21% بود.
مؤثرترین درمان را از ابتدا استفاده کنید
هر نسل جدید مهارکننده ALK، اثر قوی‌تر علیه ALK و نفوذ بهتر به دستگاه عصبی مرکزی داشته است. اما لورلاتینیب، مهارکننده نسل سوم ALK، پس از تأیید نهاد ناظر در آغاز با میزان پذیرش متفاوتی روبه‌رو شد.
وقتی لورلاتینیب ابتدا توسعه یافت، تأیید تسریع‌شده FDA در 2018 برای بیمارانی بود که قبلاً مهارکننده ALK گرفته بودند. رویکرد قدیمی انکولوژی، استفاده از گزینه‌های موجود و سپس رفتن به عوامل نسل جدید بود. اما اکنون می‌دانیم انتخاب داروهای بسیار مؤثرتری مانند لورلاتینیب در خط اول، یعنی استفاده از مؤثرترین درمان از ابتدا، نتایج بسیار بهتری می‌دهد.
دلیل احتمالی دیگر پذیرش متفاوت لورلاتینیب، نمایه سمیت منحصربه‌فرد آن است که به مقابله با عوارض و مدیریت بهینه آن‌ها نیاز دارد.
تقریباً همه بیماران هر دو گروه، عوارضی با درجات مختلف داشتند، اما 77% دریافت‌کنندگان لورلاتینیب دچار عوارض جدی (درجه 3/4) شدند. در این گروه، 23% کاهش دوز، 62% وقفه موقت و 11% قطع دائمی درمان داشتند.
عوارض شایع لورلاتینیب شامل کلسترول و تری‌گلیسرید بالا، ادم، نوروپاتی محیطی، افزایش وزن و آثار شناختی است. عوارض شناختی یا خلقی می‌تواند به‌شکل تغییر خلق، تحریک‌پذیری، سرخوشی، بی‌خوابی، فراموشی، دشواری چندکار هم‌زمان یا تمرکز، کندی گفتار یا مشکل یافتن کلمه بروز کند. آگاه‌کردن بیماران، خانواده‌ها و مراقبان درباره این عوارض احتمالی مهم است.
در CROWN تحلیلی ارائه شد که نشان داد کاهش دوز در 16 هفته نخست درمان، بر اثربخشی لورلاتینیب اثر نداشت.
در مجموع، می‌توان پیش‌بینی کرد نتایج 5 ساله CROWN باعث پذیرش گسترده‌تر لورلاتینیب به‌عنوان گزینه ترجیحی خط اول برای NSCLC متاستاتیک ALK مثبت شود.
منابع
2. U.S. Food and Drug Administration. FDA approves lorlatinib for metastatic ALK-positive NSCLC. تاریخ انتشار 3 مارس 2021. تاریخ دسترسی 17 مه 2024.
3. Solomon BJ, Bauer TM, Ou SI, et al. Post Hoc Analysis of Lorlatinib Intracranial Efficacy and Safety in Patients With ALK-Positive Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer From the Phase III CROWN Study. J Clin Oncol. 2022;40(31):3593-3602.
4. Camidge DR, Kim HR, Ahn MJ, et al. Brigatinib Versus Crizotinib in ALK Inhibitor-Naive Advanced ALK-Positive NSCLC: Final Results of Phase 3 ALTA-1L Trial. J Thorac Oncol. 2021;16(12):2091-2108.
5. Mok T, Camidge DR, Gadgeel SM, et al. Updated overall survival and final progression-free survival data for patients with treatment-naive advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer in the ALEX study. Ann Oncol. 2020;31(8):1056-1064.
6. U.S. Food and Drug Administration. FDA approves lorlatinib for second- or third-line treatment of ALK-positive metastatic NSCLC تاریخ انتشار 2 نوامبر 2018. تاریخ دسترسی 18 مه 2024.
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
نظرهای خوانندگان
نظر خود را بنویسید
نام و دیدگاه شما فقط پس از تأیید مدیر منتشر می‌شود. نشانی ایمیل شما هرگز به بازدیدکنندگان نمایش داده نمی‌شود.
اولین نظر را شما بنویسید.