Lorlatinib bei ALK-positivem Lungenkrebs prägt die ASCO 2024

Kernaussagen:

• Über eine Nachbeobachtung von 5 Jahren zeigt Lorlatinib bei bislang unbehandeltem fortgeschrittenem ALK-positivem nicht kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) gegenüber Crizotinib weiterhin einen Vorteil beim progressionsfreien Überleben (PFS), ohne dass neue Sicherheitssignale auftraten.
• Während das mediane PFS unter Lorlatinib noch nicht erreicht wurde, betrug es unter Crizotinib 9,1 Monate.
• Die meisten Patienten unter Lorlatinib (92%) sind vor einer Progression im Gehirn geschützt.

Auf dem ASCO-2024-Kongress war am ersten Tag der besonders beachtete Vortrag die Vorstellung der aktualisierten CROWN-Ergebnisse.  

Bei Patienten mit fortgeschrittenem ALK-positivem NSCLC, die den ALK-Tyrosinkinaseinhibitor Lorlatinib erhalten, ist das mediane PFS weiterhin nicht erreicht. Dies entspricht dem bislang längsten berichteten PFS bei fortgeschrittenem NSCLC. Die beeindruckende systemische Wirksamkeit zusammen mit einer ausgeprägten intrakraniellen Aktivität führt zu bislang beispiellosen Ergebnissen bei fortgeschrittenem ALK-positivem NSCLC und setzt einen neuen Maßstab für zielgerichtete Krebstherapien.

Ein behandelbares Ziel kann den Verlauf einer Krebserkrankung verändern

Nicht bei jeder Krebsart und jedem Lungenkrebs findet sich eine therapeutisch adressierbare genetische Veränderung. Wird jedoch bei einer genomischen Tumoruntersuchung eine Veränderung wie ALK entdeckt, gegen die Medikamente der neuen Generation eingesetzt werden können, sind heute selbst im fortgeschrittenen Stadium deutlich bessere Behandlungsergebnisse möglich.

Diese 5-Jahres-Ergebnisse haben die Messlatte angehoben – nicht nur bei Lungenkrebs, sondern auch für die Möglichkeiten zielgerichteter Therapien insgesamt. Die neuen Daten definieren deren Wirksamkeit und Potenzial neu.

Früher galt ein Gesamtüberleben von 5 Jahren für diese Patienten als großer Erfolg. Heute sprechen wir über eine progressionsfreie Überlebensrate von 60% nach 5 Jahren. Dies zeigt den deutlichen Fortschritt zielgerichteter Therapien und verbessert Lebensqualität und Behandlungsergebnisse bei fortgeschrittenem ALK-positivem NSCLC erheblich.

Medianes PFS unter Lorlatinib auch nach 5 Jahren noch nicht erreicht

Ein medianes progressionsfreies Überleben (PFS), das noch nicht erreicht ist, bedeutet, dass die Erkrankung bei nicht einmal der Hälfte der Patienten fortgeschritten ist. Bei den meisten behandelten Patienten kam es also während der Behandlung zu keiner Progression. Das spricht für eine sehr wirksame Behandlung und eine mögliche Kontrolle der Erkrankung.

In der Phase-3-Studie CROWN wurden 296 bislang unbehandelte Patienten mit fortgeschrittenem ALK-positivem NSCLC nach dem Zufallsprinzip Lorlatinib 100 mg einmal täglich oder Crizotinib 250 mg zweimal täglich zugeteilt. Die Zwischenergebnisse zeigten unter Lorlatinib gegenüber Crizotinib eine Verringerung des Progressions- oder Sterberisikos um 72%. Dies bildete die Grundlage der FDA-Zulassung bei metastasiertem ALK-positivem NSCLC im März 2021. Eine ergänzende Analyse nach 3 Jahren bestätigte den anhaltenden PFS-Vorteil gegenüber Crizotinib.

Auf der ASCO-Jahrestagung 2024 stellte Dr. Benjamin J. Solomon eine weitere Analyse bei einer medianen Nachbeobachtung von 60,2 Monaten vor (LBA8503). Nach 60 Monaten waren unter Lorlatinib 60% der Patienten ohne Progression, unter Crizotinib lediglich 8%. Der PFS-Vorteil zeigte sich in allen Patientengruppen.

Vergleich mit anderen ALK-Inhibitoren

Crizotinib ist ein ALK-Inhibitor der ersten Generation und dient in diesen Studien stets als Vergleichsbehandlung.

Zum Vergleich mit Lorlatinib: Bei den ALK-Inhibitoren der zweiten Generation Brigatinib und Alectinib lagen die progressionsfreien Überlebensraten nach 3 Jahren in ALTA-1L und der globalen ALEX-Studie zwischen 45,0% und 46,4%. Unter Lorlatinib wurde nach 5 Jahren eine Rate von 60% ermittelt – ein beeindruckendes Ergebnis.

Anhaltende intrakranielle Wirksamkeit von Lorlatinib

Bei Patienten mit Hirnmetastasen ist das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) unter Lorlatinib weiterhin nicht erreicht, während es unter Crizotinib 6 Monate betrug. Von den Patienten mit Hirnmetastasen zu Beginn waren nach 60 Monaten noch 53% progressionsfrei.

Auch ohne Hirnmetastasen zu Beginn verbesserte Lorlatinib das PFS deutlich. Nach 60 Monaten waren 63% dieser Patienten unter Lorlatinib ohne Progression, gegenüber lediglich 10% unter Crizotinib.

Zusätzlich scheinen die Patienten vor einer Verschlechterung der Erkrankung im Gehirn geschützt zu sein: Bei bereits vorhandenen Hirnmetastasen wird deren Verschlechterung verhindert, während Patienten ohne Hirnmetastasen vor deren Entstehung geschützt werden. Die intrakranielle Wirksamkeit von Lorlatinib ist einzigartig.

Die Zeit bis zu einer intrakraniellen Progression war unter Lorlatinib wesentlich länger als unter Crizotinib (Median nicht erreicht gegenüber 16,4 Monaten). Nach etwa 60 Monaten waren 92% der Patienten unter Lorlatinib vor intrakranieller Progression geschützt, gegenüber 21% unter Crizotinib.

Die wirksamste Behandlung zuerst einsetzen

Jede neue Generation von ALK-Inhibitoren zeigte eine stärkere ALK-Hemmung und eine bessere Aufnahme ins zentrale Nervensystem. Lorlatinib als ALK-Inhibitor der dritten Generation wurde nach seiner Zulassung jedoch zunächst unterschiedlich stark angenommen.

Bei seiner Entwicklung erhielt Lorlatinib 2018 zunächst eine beschleunigte FDA-Zulassung für Patienten, die bereits einen ALK-Inhibitor erhalten hatten. Früher wurden in der Onkologie zunächst die vorhandenen Möglichkeiten genutzt und erst danach neuere Wirkstoffe eingesetzt. Inzwischen wissen wir jedoch, dass die Bevorzugung wesentlich wirksamerer Medikamente wie Lorlatinib bereits in der Erstlinie – also die wirksamste Behandlung zuerst – deutlich bessere Ergebnisse liefert.

Ein weiterer möglicher Grund für die unterschiedliche Akzeptanz ist das besondere Toxizitätsprofil von Lorlatinib, das einen gezielten und möglichst guten Umgang mit Nebenwirkungen erfordert.

Fast alle Patienten beider Studiengruppen erlebten Nebenwirkungen unterschiedlichen Schweregrades. Unter Lorlatinib hatten 77% schwere Nebenwirkungen des Grades 3/4. Bei 23% der mit Lorlatinib behandelten Patienten wurde die Dosis verringert, bei 62% die Behandlung vorübergehend unterbrochen und bei 11% dauerhaft beendet.

Häufige Nebenwirkungen sind erhöhte Cholesterin- und Triglyzeridwerte, Ödeme, periphere Neuropathie, Gewichtszunahme und kognitive Auswirkungen. Kognitive oder die Stimmung betreffende Nebenwirkungen können sich beispielsweise als Stimmungsschwankungen, Reizbarkeit, Euphorie, Schlaflosigkeit, Vergesslichkeit, Schwierigkeiten mit mehreren gleichzeitigen Aufgaben oder der Konzentration sowie verlangsamte Sprache oder Wortfindungsstörungen äußern. Patienten, Angehörige und betreuende Personen sollten über diese möglichen Nebenwirkungen beraten werden.

Eine Analyse der CROWN-Studie zeigte, dass eine Dosisreduktion innerhalb der ersten 16 Behandlungswochen die Wirksamkeit von Lorlatinib nicht beeinträchtigte.

Zusammengenommen lassen die 5-Jahres-Ergebnisse von CROWN erwarten, dass Lorlatinib bei metastasiertem ALK-positivem NSCLC als bevorzugte Erstlinienoption breiter angenommen wird.