ما أداغراسيب (Krazati)؟ اعتماد FDA والترخيص والتعويض في تركيا

• معتمد من FDA: نعم (أول اعتماد 12 ديسمبر 2022)
• اسم العبوة: Krazati 
• المادة الفعالة: أداغراسيب
• طريقة الإعطاء: فموي
• الفئة: مثبط نقل الإشارة، مثبط KRAS G12C
• التصنيف: عامل موجه
• الشركة المصنعة: : Mirati Therapeutics 
• التوزيع بتركيا: لا يوجد
• السرطانات المعتمد لها:
  • سرطان الرئة غير صغير الخلايا
  • سرطان القولون والمستقيم النقيلي

ما أداغراسيب؟

بمادة أداغراسيب، Krazatiمثبط انتقائي وغير عكوس يستهدف الخلايا ذات طفرة KRAS G12C. يمنع تنشيط بروتين KRAS G12C فيوقف الإشارة الداخلية وتكاثر الورم.

ما KRAS؟

من المعروف أنه من أكثر الجينات الورمية تحورًا بسرطان الإنسان. تتيح طفرات KRAS نمو وتكاثر سرطانات متعددة عبر سلسلة RAS/MAPK.

اعتُبرت سابقًا غير قابلة للاستهداف والعلاج، لكن Lumakras بمادة سوتوراسيب ثبتت فعاليته تجاه KHDAK ذي KRAS G12C، ونال اعتماد FDA في مايو 2021، فأصبح أول علاج سرطان موجه لـKRAS معتمد.

أشيع طفرات KRAS G12 هي G12D (%36)، G12C (%14) وG12V (%23). حاليًا يوجد موجه معتمد فقط لـG12C من طفرات KRAS.

كيف يعمل Krazati؟

• مثبط انتقائي غير عكوس يستهدف KRAS G12C.
• يرتبط تساهميًا بموقع السيستئين الفريد في KRAS G12C ويقفل البروتين بحالة GDP المرتبطة الخاملة، مانعًا الإشارة اللاحقة.
• توجد طفرة KRAS G12C لدى %14 من حالات سرطان الرئة غير صغير الخلايا (KHDAK)، ولدى %3-4 من القولون والمستقيم (KRK)، و%2 من سرطان البنكرياس، وكذلك في أورام صلبة أخرى.
• يدعم الدواء في البيئة الدقيقة للورم المناعة المضادة له بإنشاء بيئة مؤيدة للالتهاب.

تاريخ اعتماد FDA:

• 12 ديسمبر 2022: نال Krazati اعتمادًا معجلًا لـKHDAK المتقدم أو النقيلي ذي KRAS G12C.
• 21 يونيو 2024: نال مع سيتوكسيماب اعتماد FDA لـKRK النقيلي ذي KRAS G12C.

ترخيص أداغراسيب بتركيا

لم ترخص وزارة الصحة التركية Krazati بمادة أداغراسيب بعد.

هل يُعوض؟

لا تغطية من مؤسسة الضمان الاجتماعي (SGK).

المقاومة

• طفرات KRAS الثانوية: قد تغير الطفرات الإضافية مواقع ارتباط الدواء وتقلل فعالية Krazati.
• تضاعف أليل KRAS G12C بمستوى مرتفع: قد يضعف التضاعف المرتفع لأليل KRAS G12C تأثير الدواء، بإعادة تنشيط مسارات الإشارة داخل الخلية.
• إعادة تنشيط RAS-MAPK متعدد النسائل: قد تضعف إعادة تنشيطه عبر مسارات متعددة فعالية Krazati.
• طفرات MET وتضاعفه: قد تسهم طفرات جين MET وتضاعفه المفرط في نشوء مقاومة تجاه دواء Krazati.
• اندماجات ورمية: قد تقلل الاندماجات الورمية بالخلايا الأثر وتسبب مقاومة الدواء.

الامتصاص

تبلغ البلازما ذروتها بعد نحو 6 ساعات فمويًا. لا يؤثر الطعام بالامتصاص.

التوزيع

يرتبط %98 بالبروتين. بالاستعمال المنتظم تثبت المستويات خلال نحو 8 أيام.

الاستقلاب

يُستقلب Krazati في الكبد بواسطة إنزيمات CYP3A4. يحدث التخلص منه غالبًا عبر البراز (%75). أما الطرح الكلوي فلا يمثل سوى %5 من الجرعة المعطاة. يبلغ عمر النصف نحو 23 ساعة.

الجرعة

الموصى بها 600 mg مرتين يوميًا بالفم، مع الطعام أو بدونه.

التداخلات

• مثبطات CYP3A4: قد يبطئ كيتوكونازول وإيتراكونازول وإريثرومايسين الاستقلاب ويرفع الدواء بالدم والسمية.
• محفزات CYP3A4: قد يسرع فينيتوين وكاربامازيبين وريفامبين الاستقلاب ويخفض الفعالية.
• ركائز P-glycoprotein (P-gp): قد يؤثر ديجوكسين وفيراباميل وديلتيازيم بالمستوى ويزيد الآثار.
• مطيلات QTc: قد يزيد أميودارون وسوتالول اضطراب النظم الخطير بإطالة QTc.
• ركائز CYP2C9 وCYP2D6: قد تتغير آثار وارفارين وميتوبرولول عند مشاركتهما Krazati.

ما يجب الانتباه له

1. قصور الكبد: لا يلزم تعديل الجرعة لدى ذوي القصور الكبدي الخفيف أو المتوسط. لكن يجب مراقبة وظائف الكبد بانتظام طوال أول 3 أشهر من العلاج.
2. قصور الكلى: لا تعديل للخفيف والمتوسط.
3. فحوص الكبد: تُراقب شهريًا خصوصًا خلال أول 3 أشهر من العلاج.
4. الأعراض الهضمية: مراقبة لصيقة للإسهال والغثيان والقيء.
5. متابعة ECG والشوارد: يُجرى EKG وتُفحص الشوارد دوريًا.
6. الأعراض الرئوية: يجب مراقبة المرضى عن قرب للأعراض الرئوية مثل السعال وضيق النفس، وإعادة مراجعة العلاج عند الأعراض الخطيرة.
7. الحمل والرضاعة: لا بيانات كافية عن استخدامه بالحمل؛ لذا تُتجنب الرضاعة أثناء العلاج وبعده.

الآثار

من الأشيع للأندر:

• الهضمية (إسهال وغثيان/قيء)
• سمية رئوية (زيادة السعال وضيق النفس وارتشاحات ومرض خلالي والتهاب رئوي)
• سمية كبدية (ارتفاع ALT / AST والبيليروبين)
• التعب وفقد الشهية
• إطالة QTc واضطراب نظم خطير مرتبط بها
• ألم المفاصل والعضلات والعظام
• نقص اللمفاويات والهيموغلوبين وارتفاع ALT وAST ونقص البوتاسيوم والصوديوم وغيرها.