اعتماد أول علاج لطفرة KRAS G12C في سرطان الرئة التي عُدّت مقاومة للعلاج

في 28 مايو 2021، FDA (إدارة الغذاء والدواء الأمريكية) وافقت على علاج البالغين الذين تحمل أورامهم KRAS G12C، وهي طفرة جينية محددة، وسبق لهم تلقي علاج جهازي واحد على الأقل، والمصابين بـ سرطان الرئة غير صغير الخلايا (KHDAK) بدواء موجّه هو سوتوراسيب (Lumakras, Amgen). ويُعد هذا، للأورام ذات أي طفرة KRAS التي تشكل نحو 25% من الطفرات في سرطانات الرئة غير صغيرة الخلايا، أول علاج موجّه معتمد. وتمثل طفرات KRAS G12C نحو 13% من الطفرات في سرطانات الرئة غير صغيرة الخلايا.

وافقت FDA أيضًا، لاختبار طفرة KRAS G12C، على عدة QIAGEN therascreen® KRAS RGQ PCR (للنسيج) وGuardant360® CDx (للبلازما) كتشخيص مرافق. وإذا لم تُكشف الطفرة في عينة البلازما، فينبغي فحص نسيج الورم.

ما طفرة KRAS G12C؟

KRAS يُعد في السرطانات البشرية من أكثر ما يتعرض لـ الطفرات بين الجينات المسرطنة (جينات السرطان)، وكان حتى وقت قريب يُعد غير قابل للاستهداف بالأدوية. لكن سوتوراسيب المثبط لـKRAS أصبح أملًا للأورام الإيجابية لـG12C، وهي طفرة KRAS شائعة.

شرح الشكل 1: بروتين KRAS من الجزيئات المهمة في النمو الطبيعي للخلايا. ويؤدي البروتين الذي ينتجه جين KRAS دورًا في نقل الإشارات من البيئة الخارجية إلى نواة الخلية. وعند حدوث طفرة، تنمو الخلية بصورة "عدوانية". يرسل KRAS المتحور أمر "تكاثر" باستمرار، حتى دون تلقي الخلية إشارة خارجية. كما أن KRAS مسؤول عن المقاومة الدوائية التي تتطور تجاه الأدوية الموجّهة.

كان الدور الحاسم لـKRAS في نشوء السرطان معروفًا منذ 30 عامًا، لكن بيولوجيا طفراته الخاصة حالت دون استهدافه وإسكاته بدواء مضاد للسرطان.

اكتشاف أدوية تستهدف طفرة KRAS G12C بفعالية مجرد بداية، ويمنح أملًا بإمكان استهداف ليس طفرات KRAS الأخرى فقط، بل أيضًا طفرات أخرى كان استهدافها يُعد غير ناجح سابقًا.

مع أن طفرة KRAS p.G12C تُذكر أكثر في سرطانات الرئة غير صغيرة الخلايا (KHDAK)، فإنها تظهر أيضًا في أورام صلبة أخرى، وفي مقدمتها سرطانات القولون والمستقيم. ويبلغ تواترها 13% في KHDAK، وبين 1-7% في سرطانات القولون والمستقيم.

شرح الشكل 2: تظهر طفرة KRAS G12C غالبًا في KHDAK، ثم في سرطانات القولون والمستقيم. وبعد موافقة FDA على سوتوراسيب، ستُستخدم هذه الطفرة في الوسط السريري للمراحل المتقدمة من سرطانات صلبة عديدة بوصفها واسمًا حيويًا جديدًا.

أشيع السرطانات ذات أعلى معدل وفيات هي سرطانات الرئة (انظر إحصاءات السرطان العالمية 2020)، ويمكن تصنيفها بدرجة كبيرة وفق الطفرات الجينية التي تسببها.

شرح الشكل 3: يمكن رؤية 5 أنواع نسيجية رئيسية لسرطان الرئة أعلى اليسار. وعند النظر جينيًا، يتضح أن الكارسينوما الغدية الرئوية، وهي نوع فرعي من سرطان الرئة غير صغير الخلايا، تضم أكثر من 12 نوعًا (المخطط الدائري يمينًا). ومنها سرطانات الرئة الإيجابية لطفرة KRA G12C.

دراسة CodeBreaK 100

قيّم الباحثون فعالية Lumakras في تجربة CodeBreak 100، التي شملت 124 مريضًا بسرطان الرئة غير صغير الخلايا المتقدم موضعيًا أو النقيلي ذي طفرة KRAS G12C، مع تقدم المرض بعد تلقي مثبط نقطة تفتيش مناعية و/أو علاج كيميائي قائم على البلاتين. وكانت النتائج الرئيسية المقاسة معدل الاستجابة الموضوعية (نسبة من زالت أورامهم أو انكمشت) ومدة الاستجابة.

بلغ معدل الاستجابة الموضوعية 36%، ودامت الاستجابة ستة أشهر أو أكثر لدى 58% من هؤلاء المرضى.

بمقدار 960 مليغرامًا، تستند الجرعة المعتمدة إلى البيانات السريرية الحالية، وكذلك نمذجة الحرائك والديناميكا الدوائية الداعمة للجرعة المعتمدة. وكجزء من تقييم الموافقة المعجلة، تطلب FDA تجربة ما بعد التسويق لبحث ما إذا كانت جرعة أقل تحقق أثرًا سريريًا مماثلًا.

أشيع الآثار الجانبية لـLumakras تشمل الإسهال والألم العضلي الهيكلي والغثيان والتعب وأذية الكبد والسعال. ولا ينبغي إعطاؤه عند ظهور أعراض مرض رئوي خلالي، ويجب إيقافه نهائيًا إذا تأكد المرض. وعلى الأطباء مراقبة اختبارات وظائف الكبد قبل بدء Lumakras وأثناء استخدامه. وإذا حدثت أذية كبدية، فينبغي إيقاف Lumakras أو تقليل جرعته أو إيقافه نهائيًا. وينبغي للمرضى تجنب الأدوية الخافضة للحمض، والأدوية المحفزة لبعض الإنزيمات الكبدية أو التي تعد ركائز لها، وركائز البروتين السكري P أثناء تلقي Lumakras.