Müalicəyə davamlı sayılan ağciyər xərçəngi KRAS G12C mutasiyasında ilk müalicə təsdiqləndi

28 may 2021-də FDA (ABŞ Qida və Dərman İdarəsi) şişlərində KRAS G12C adlı xüsusi genetik mutasiya olan və əvvəllər ən azı bir sistemli müalicə almış kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi (KHDAK) olan yetkin xəstələr üçün ilk müalicə kimi sotorasib (Lumakras, Amgen) adlı ağıllı dərmanı təsdiqlədi. Bu, kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçənglərindəki mutasiyaların təxminən %25-ni təşkil edən hər hansı KRAS mutasiyalı şişlər üçün təsdiqlənmiş ilk hədəflənmiş müalicədir. KRAS G12C mutasiyaları kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçənglərindəki mutasiyaların təxminən %13ünü təmsil edir.

FDA həmçinin, KRAS G12C mutasiyasını yoxlamaq üçün QIAGEN therascreen® KRAS RGQ PCR dəstini (toxuma) və Guardant360® CDx-i (plazma) müşayiətedici diaqnostika kimi təsdiqlədi. Plazma nümunəsində mutasiya aşkar edilməzsə, şiş toxuması test edilməlidir.

KRAS G12C mutasiyası nədir?

KRAS, insan xərçənglərində ən çox mutasiyaya uğrayan onkogenlərdən (xərçəng genlərindən) biri olub və yaxın vaxtadək dərmanla hədəflənə bilməyən hesab olunub. Lakin KRAS-ı basqılayan sotorasib geniş yayılmış KRAS mutasiyası olan G12C müsbət şişlər üçün ümid oldu.

Şəkil 1-in izahı: KRAS zülalı normal hüceyrə böyüməsində iştirak edən mühüm molekullardan biridir. KRAS geninin istehsalını təmin etdiyi zülal xarici mühitdən alınan siqnalların hüceyrə nüvəsinə ötürülməsində rol oynayır. Mutasiyaya uğradıqda hüceyrə “aqressiv” böyüyür. Mutasiyalı KRAS hüceyrə xarici mühitdən siqnal almasa belə davamlı “çoxal” əmri göndərir. KRAS ağıllı dərmanlara qarşı yaranan dərman davamlılığına da cavabdehdir.

KRAS-ın 30 ildir xərçəng inkişafında mühüm rol oynadığı məlum idi, lakin KRAS mutasiyalarının özünəməxsus biologiyası səbəbindən xərçəngə qarşı agentlə hədəflənib susdurulması mümkün olmamışdı.

KRAS G12C mutasiyasını təsirli hədəfləyən agentlərin kəşfi yalnız başlanğıcdır və tək digər KRAS mutasiyalarını deyil, əvvəllər uğursuz sayılan digər mutasiyaları da hədəfləmək imkanının əlçatan ola biləcəyinə ümid verir.

KRAS p.G12C mutasiyası ən çox kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçənglərində (KHDAK) bildirilsə də, başda kolorektal xərçənglər olmaqla digər solid şişlərdə də görülür. KHDAK-da tezliyi %13, kolorektal xərçənglərdə %1-7 arasındadır.

Şəkil 2-nin izahı: KRAS G12C mutasiyası ən çox KHDAK-da, sonra kolorektal xərçənglərdə görülür. Sotorasibin FDA təsdiqindən sonra bu mutasiya bir çox solid (orqan) xərçənginin irəliləmiş mərhələləri üçün yeni biogöstərici kimi klinik şəraitdə istifadə olunacaq.

Ölüm göstəricisi ən yüksək olan ən geniş yayılmış xərçəng növü olan ağciyər xərçəngləri (baxın Dünya Xərçəng Statistikası 2020), böyük ölçüdə ona səbəb olan genetik mutasiyalara görə təsnif edilə bilər.

Şəkil 3-ün izahı: Yuxarı solda ağciyər xərçənglərinin histoloji 5 əsas növü olduğu görünür. Genetik baxımdan isə kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçənginin alt növü olan ağciyər adenokarsinomasının 12-dən çox növü olduğu görünür (sağdakı dairəvi diaqram). Bu alt növlərdən biri də KRA G12C mutasiyası müsbət ağciyər xərçəngləridir.

CodeBreaK 100 araşdırması

Tədqiqatçılar immun nəzarət nöqtəsi inhibitoru və / və ya platin əsaslı kimyaterapiyadan sonra xəstəliyi irəliləmiş, yerli irəliləmiş və ya metastatik KRAS G12C mutasiyalı kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi olan 124 xəstəni əhatə edən CodeBreak 100 klinik tədqiqatında Lumakrasın effektivliyini qiymətləndirdilər. Ölçülən əsas nəticələr obyektiv cavab göstəricisi (şişi yox olan və ya kiçilən xəstələrin payı) və cavab müddəti idi.

Obyektiv cavab göstəricisi %36 idi və bu xəstələrin %58-inin cavab müddəti altı ay və ya daha uzun idi.

Təsdiqlənmiş 960 milliqram doza, mövcud klinik məlumatlara və təsdiqlənmiş dozanı dəstəkləyən farmakokinetik və farmakodinamik modelləşdirməyə əsaslanır. Bu sürətləndirilmiş təsdiq qiymətləndirməsinin bir hissəsi kimi FDA daha aşağı dozanın oxşar klinik təsir göstərib-göstərmədiyini araşdırmaq üçün bazara çıxarıldıqdan sonrakı sınaq tələb edir.

Lumakrasın ən geniş yayılmış yan təsirləri arasında ishal, əzələ-skelet ağrısı, ürəkbulanma, yorğunluq, qaraciyər zədəsi və öskürək var. Xəstələrdə interstisial ağciyər xəstəliyi əlamətləri yaranarsa Lumakras verilməməli və xəstəlik təsdiqlənərsə birdəfəlik dayandırılmalıdır. Həkimlər Lumakrasa başlamazdan əvvəl və istifadə zamanı xəstənin qaraciyər funksiyası testlərini izləməlidirlər. Qaraciyər zədəsi yaranarsa Lumakras dayandırılmalı, doza azaldılmalı və ya birdəfəlik kəsilməlidir. Xəstələr Lumakras qəbul edərkən turşunu azaldan agentlərdən, qaraciyərdə müəyyən fermentləri induksiya edən və ya onların substratı olan dərmanlardan, eləcə də P-qlikoprotein substratı olan dərmanlardan yayınmalıdırlar.