نخستین درمان برای جهش KRAS G12C سرطان ریه، که مقاوم به درمان شمرده می‌شد، تأیید شد

در 28 مه 2021، FDA، سازمان غذا و داروی آمریکا، برای بزرگسالانی که تومورشان جهش ژنتیکی ویژه‌ای به نام KRAS G12C دارد، قبلاً دست‌کم یک درمان سیستمیک گرفته‌اند و به سرطان ریه غیرسلول‌کوچک (KHDAK) مبتلا هستند، نخستین درمان، یعنی داروی هدفمند سوتوراسیب (Lumakras, Amgen) را تأیید کرد. برای تومورهای دارای هر نوع جهش KRAS، که حدود %25 از جهش‌های سرطان ریه غیرسلول‌کوچک را تشکیل می‌دهند، این دارو نخستین درمان هدفمندِ تأییدشده است. جهش‌های KRAS G12C حدود %13 از جهش‌های سرطان ریه غیرسلول‌کوچک را تشکیل می‌دهند.

FDA همچنین برای آزمایش جهش KRAS G12C، کیت QIAGEN therascreen® KRAS RGQ PCR برای بافت و Guardant360® CDx برای پلاسما را به‌عنوان تشخیص همراه تأیید کرد. اگر جهش در نمونه پلاسما پیدا نشود، باید بافت تومور آزمایش شود.

جهش KRAS G12C چیست؟

KRAS یکی از ژن‌هایی است که در سرطان انسان بیش از همه دچار جهش می‌شود و از آنکوژن‌ها، یعنی ژن‌های سرطان، است؛ تا همین اواخر آن را غیرقابل‌هدف‌گیری با دارو می‌دانستند. اما سوتوراسیبِ مهارکننده KRAS، برای تومورهای مثبتِ یکی از جهش‌های شایع KRAS به نام G12C، امید آفرید.

توضیح شکل 1: پروتئین KRAS از مولکول‌های مهم در رشد طبیعی سلول است. این پروتئین که با ژن KRAS ساخته می‌شود، سیگنال‌های محیط بیرون را به هسته سلول می‌رساند. در صورت جهش، سلول رشدی «تهاجمی» پیدا می‌کند. KRAS جهش‌یافته حتی بدون دریافت پیام بیرونی، پیوسته فرمان «تکثیر کن» می‌فرستد. KRAS در ایجاد مقاومت دارویی در برابر داروهای هدفمند نیز نقش دارد.

از 30 سال پیش نقش حیاتی KRAS در ایجاد سرطان شناخته شده بود؛ اما زیست‌شناسی ویژه جهش‌های آن مانع شده بود با داروی ضدسرطان هدف گرفته و خاموش شود.

کشف داروهای هدف‌گیرنده مؤثر جهش KRAS G12C تنها یک آغاز است و امید می‌دهد شاید هدف گرفتن نه‌فقط جهش‌های دیگر KRAS، بلکه جهش‌هایی که پیش‌تر تلاش برای آن‌ها شکست‌خورده تلقی می‌شد نیز دست‌یافتنی باشد.

جهش KRAS p.G12C بیش از همه در سرطان ریه غیرسلول‌کوچک (KHDAK) گزارش می‌شود، اما در تومورهای جامد دیگر، به‌ویژه سرطان‌های کولورکتال هم دیده می‌شود. فراوانی آن در KHDAK برابر %13 و در سرطان کولورکتال بین %1-7 است.

توضیح شکل 2: جهش KRAS G12C بیشتر در KHDAK و سپس در سرطان کولورکتال دیده می‌شود. پس از تأیید سوتوراسیب توسط FDA، این جهش به‌عنوان نشانگر زیستی تازه‌ای در محیط بالینی برای مراحل پیشرفته بسیاری از سرطان‌های جامدِ اندامی به کار خواهد رفت.

از میان شایع‌ترین سرطان‌ها، بیشترین نرخ مرگ مربوط به سرطان‌های ریه است (ببینید: آمار جهانی سرطان 2020). این سرطان‌ها تا حد زیادی بر اساس جهش‌های ژنتیکیِ ایجادکننده‌شان قابل طبقه‌بندی‌اند.

توضیح شکل 3: در بالا سمت چپ، 5 نوع اصلی بافت‌شناختی سرطان ریه دیده می‌شود. از نظر ژنتیکی، آدنوکارسینومای ریه که زیرگونه‌ای از سرطان ریه غیرسلول‌کوچک است، بیش از 12 نوع دارد؛ نمودار دایره‌ای سمت راست این موضوع را نشان می‌دهد. یکی از این زیرگونه‌ها، سرطان ریه با جهش KRA G12C مثبت است.

مطالعه CodeBreaK 100

پژوهشگران اثربخشی Lumakras را در بیماران با جهش KRAS G12C بررسی کردند. مطالعه شامل 124 فرد دارای سرطان ریه غیرسلول‌کوچک موضعی پیشرفته یا متاستاتیک بود که پس از مهارکننده نقطه وارسی و/یا شیمی‌درمانی پلاتینی، بیماری‌شان پیشرفت کرده بود. این کارآزمایی CodeBreak 100 نام داشت. پیامدهای اصلی، نرخ پاسخ عینی، یعنی نسبت افراد با حذف یا کوچک شدن تومور، و مدت پاسخ بودند.

نرخ پاسخ عینی %36 بود و در %58 از این بیماران، پاسخ شش ماه یا بیشتر ماند.

مقدار تأییدشده 960 میلی‌گرمیِ دوز بر داده‌های بالینی موجود و مدل‌سازی فارماکوکینتیک و فارماکودینامیکِ پشتیبان آن استوار است. در چارچوب ارزیابی این تأیید شتاب‌یافته، FDA کارآزمایی پس از عرضه‌ای می‌خواهد تا بررسی شود آیا دوز پایین‌تر هم اثر بالینی مشابه دارد یا نه.

شایع‌ترین عوارض Lumakras شامل اسهال، درد عضلانی‌اسکلتی، تهوع، خستگی، آسیب کبدی و سرفه‌اند. اگر علائم بیماری بینابینی ریه ایجاد شوند، Lumakras نباید داده شود؛ اگر بیماری تأیید شود، باید دارو برای همیشه قطع شود. پزشکان باید پیش از شروع و هنگام مصرف دارو، آزمایش‌های عملکرد کبد را پایش کنند. در صورت آسیب کبدی، باید دارو قطع، دوز کم یا مصرف برای همیشه متوقف شود. هنگام دریافت Lumakras باید از داروهای کاهنده اسید، داروهای القاکننده برخی آنزیم‌های کبدی یا سوبسترای آن‌ها، و داروهای سوبسترای P-گلیکوپروتئین پرهیز کرد.