Primul tratament aprobat pentru mutația KRAS G12C din cancerul pulmonar, considerată rezistentă la tratament

Pe 28 mai 2021, FDA (Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA) a aprobat, pentru tumorile cu KRAS G12C, o mutație genetică specifică, la pacienții care primiseră anterior cel puțin un tratament sistemic și aveau cancer pulmonar fără celule mici (KHDAK), primul tratament destinat pacienților adulți, sotorasib (Lumakras, Amgen), un medicament țintit. Acesta este, pentru tumorile cu orice mutație KRAS, care reprezintă aproximativ 25% dintre mutațiile cancerelor pulmonare fără celule mici, prima terapie țintită aprobată. Mutațiile KRAS G12C reprezintă aproximativ 13% dintre mutațiile cancerelor pulmonare fără celule mici.

FDA a aprobat și, pentru testarea mutației KRAS G12C, kitul QIAGEN therascreen® KRAS RGQ PCR (țesut) și Guardant360® CDx (plasmă) ca teste diagnostice companion. Dacă mutația nu este detectată în proba de plasmă, trebuie testat țesutul tumoral.

Ce este mutația KRAS G12C?

KRAS este una dintre genele care suferă cel mai frecvent mutații în cancerele umane, făcând parte dintre oncogene (gene ale cancerului), și, până de curând, a fost considerată imposibil de țintit prin medicamente. Totuși, sotorasib, care inhibă KRAS, a devenit o speranță pentru tumorile pozitive pentru G12C, o mutație KRAS frecventă.

Explicația figurii 1: Proteina KRAS este una dintre moleculele importante implicate în creșterea celulară normală. Proteina produsă de gena KRAS participă la transmiterea semnalelor din mediul exterior către nucleul celular. Când suferă o mutație, celula crește „agresiv”. KRAS mutant trimite continuu comanda „multiplică-te”, chiar dacă celula nu primește semnale din mediul exterior. KRAS este responsabil și de rezistența la medicamente dezvoltată împotriva medicamentelor țintite.

De 30 de ani se știa că KRAS are un rol esențial în dezvoltarea cancerului; totuși, din cauza biologiei specifice mutațiilor KRAS, nu putuse fi țintit și inhibat cu un agent anticancer.

Descoperirea agenților care țintesc eficient mutația KRAS G12C este doar un început și oferă speranța că ar putea deveni posibilă țintirea nu doar a altor mutații KRAS, ci și a altor mutații considerate anterior imposibil de abordat.

Deși mutația KRAS p.G12C este raportată cel mai frecvent în cancerele pulmonare fără celule mici (KHDAK), apare și în alte tumori solide, în special cancerele colorectale. Frecvența sa în KHDAK este de 13%, iar în cancerele colorectale de 1-7%.

Explicația figurii 2: Mutația KRAS G12C apare cel mai frecvent în KHDAK, apoi în cancerele colorectale. După aprobarea FDA pentru sotorasib, această mutație va fi utilizată în clinică drept un nou biomarker pentru stadiile avansate ale multor cancere solide (de organ).

Cel mai frecvent tip de cancer cu cea mai mare rată a deceselor, cancerele pulmonare (vedeți Statisticile mondiale privind cancerul 2020), pot fi clasificate în mare măsură în funcție de mutațiile genetice care le cauzează.

Explicația figurii 3: În stânga, mai sus, se poate vedea că, histologic, există 5 tipuri principale de cancer pulmonar. Din punct de vedere genetic, se poate vedea că adenocarcinomul pulmonar, un subtip al cancerului pulmonar fără celule mici, are peste 12 tipuri (diagrama circulară din dreapta). Unul dintre aceste subtipuri este cancerul pulmonar pozitiv pentru mutația KRA G12C.

Studiul CodeBreaK 100

Cercetătorii au evaluat eficacitatea Lumakras în studiul clinic CodeBreak 100, care a inclus 124 de pacienți cu cancer pulmonar fără celule mici local avansat sau metastatic, cu mutație KRAS G12C, a căror boală progresase după administrarea unui inhibitor al punctelor de control imunitar și / sau a chimioterapiei pe bază de platină. Principalele rezultate măsurate au fost rata răspunsului obiectiv (proporția pacienților a căror tumoră a fost eliminată sau micșorată) și durata răspunsului.

Rata răspunsului obiectiv a fost de 36%, iar la 58% dintre acești pacienți durata răspunsului a fost de șase luni sau mai mult.

Aprobată la 960 de miligrame, doza se bazează pe datele clinice existente, precum și pe modelarea farmacocinetică și farmacodinamică ce susține doza aprobată. Ca parte a evaluării acestei aprobări accelerate, FDA solicită un studiu după punerea pe piață pentru a cerceta dacă o doză mai mică ar avea un efect clinic similar.

Printre cele mai frecvente efecte adverse ale Lumakras se numără diareea, durerea musculoscheletală, greața, oboseala, leziunile hepatice și tusea. Lumakras nu trebuie administrat dacă pacienții dezvoltă simptome de boală pulmonară interstițială și trebuie întrerupt definitiv dacă boala pulmonară interstițială este confirmată. Medicii trebuie să monitorizeze testele funcției hepatice înainte de începerea și în timpul administrării Lumakras. Dacă un pacient dezvoltă leziuni hepatice, Lumakras trebuie întrerupt, doza redusă sau tratamentul întrerupt definitiv. În timpul administrării Lumakras, pacienții trebuie să evite agenții care reduc aciditatea, medicamentele care induc sau sunt substraturi ale anumitor enzime hepatice și medicamentele care sunt substraturi ale glicoproteinei P.