Erste Therapie für die als behandlungsresistent geltende KRAS-G12C-Mutation bei Lungenkrebs zugelassen

Am 28. Mai 2021 genehmigte die FDA (US-amerikanische Behörde für Lebens- und Arzneimittel) für erwachsene Patienten, deren Tumoren die spezielle genetische Mutation KRAS G12C aufweisen und die zuvor mindestens eine systemische Therapie erhalten hatten, bei nichtkleinzelligem Lungenkrebs (KHDAK) als erste Therapie das zielgerichtete Medikament Sotorasib (Lumakras, Amgen). Dies ist für Tumoren mit irgendeiner KRAS-Mutation, die etwa 25% der Mutationen bei nichtkleinzelligem Lungenkrebs ausmachen, die zugelassene erste zielgerichtete Therapie. KRAS-G12C-Mutationen machen etwa 13% der Mutationen bei nichtkleinzelligem Lungenkrebs aus.

Die FDA genehmigte außerdem zur Untersuchung auf die Mutation KRAS G12C das QIAGEN-therascreen® KRAS-RGQ-PCR-Kit (Gewebe) und Guardant360® CDx (Plasma) als begleitende Diagnostika. Wenn in der Plasmaprobe keine Mutation nachgewiesen wird, sollte das Tumorgewebe untersucht werden.

Was ist die KRAS-G12C-Mutation?

KRAS gehört zu den bei menschlichen Krebserkrankungen am häufigsten von einer Mutation betroffenen Onkogenen (Krebsgenen) und galt bis vor Kurzem als medikamentös nicht angreifbar. Der KRAS-Hemmer Sotorasib wurde jedoch zu einer Hoffnung für Tumoren, die positiv für G12C sind, eine häufige KRAS-Mutation.

Erläuterung zu Abbildung 1: Das KRAS-Protein ist eines der wichtigen Moleküle, die am normalen Zellwachstum beteiligt sind. Das vom KRAS-Gen gebildete Protein spielt eine Rolle bei der Übertragung von Signalen aus der äußeren Umgebung an den Zellkern. Wenn eine Mutation vorliegt, zeigt die Zelle ein „aggressives“ Wachstum. Mutiertes KRAS sendet ständig das Signal „Vermehre dich“, selbst wenn die Zelle kein Signal aus der äußeren Umgebung empfängt. KRAS ist auch für die gegenüber zielgerichteten Medikamenten entstehende Arzneimittelresistenz verantwortlich.

Seit 30 Jahren war bekannt, dass KRAS eine entscheidende Rolle bei der Krebsentstehung spielt. Aufgrund der besonderen Biologie von KRAS-Mutationen konnte es jedoch nicht gezielt durch ein Krebsmedikament ausgeschaltet werden.

Die Entdeckung von Wirkstoffen, die gezielt und wirksam auf die KRAS-G12C-Mutation wirken, ist erst ein Anfang. Sie weckt die Hoffnung, dass sich nicht nur andere KRAS-Mutationen, sondern auch andere Mutationen, deren gezielte Behandlung zuvor als gescheitert galt, gezielt angreifen lassen könnten.

Die KRAS-p.G12C-Mutation wird zwar am häufigsten bei nichtkleinzelligem Lungenkrebs (KHDAK) berichtet, kommt jedoch auch bei anderen soliden Tumoren vor, insbesondere bei kolorektalen Karzinomen. Ihre Häufigkeit beträgt bei KHDAK 13% und bei kolorektalen Karzinomen 1-7%.

Erläuterung zu Abbildung 2: Die KRAS-G12C-Mutation tritt am häufigsten bei KHDAK und danach bei kolorektalen Karzinomen auf. Nach der FDA-Zulassung von Sotorasib wird diese Mutation im klinischen Umfeld bei fortgeschrittenen Stadien vieler solider (Organ-)Krebserkrankungen als neuer Biomarker verwendet werden.

Als häufigste Krebsart mit der höchsten Sterblichkeitsrate lassen sich Lungenkrebserkrankungen (siehe Weltweite Krebsstatistiken 2020) weitgehend anhand der genetischen Mutationen einteilen, die sie verursachen.

Erläuterung zu Abbildung 3: Oben links ist zu sehen, dass es histologisch 5 Haupttypen von Lungenkrebs gibt. Aus genetischer Sicht zeigt sich, dass das Lungenadenokarzinom, ein Untertyp des nichtkleinzelligen Lungenkrebses, mehr als 12 Typen aufweist (Kreisdiagramm rechts). Einer dieser Untertypen sind Lungenkrebserkrankungen mit einer positiven KRA-G12C-Mutation.

Die Studie CodeBreaK 100

Forscher untersuchten die Wirksamkeit von Lumakras in der klinischen Studie CodeBreak 100 mit 124 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nichtkleinzelligem Lungenkrebs mit KRAS-G12C-Mutation, deren Erkrankung nach einer Behandlung mit einem Immuncheckpoint-Inhibitor und/oder einer platinbasierten Chemotherapie fortgeschritten war. Die wichtigsten gemessenen Endpunkte waren die objektive Ansprechrate (Anteil der Patienten, deren Tumor verschwand oder schrumpfte) und die Ansprechdauer.

Die objektive Ansprechrate betrug 36%, und bei 58% dieser Patienten hielt das Ansprechen sechs Monate oder länger an.

Die zugelassene 960-Milligramm-Dosis stützt sich auf die verfügbaren klinischen Daten sowie auf pharmakokinetische und pharmakodynamische Modellierungen, die die zugelassene Dosis unterstützen. Im Rahmen der Bewertung dieser beschleunigten Zulassung fordert die FDA eine Studie nach der Marktzulassung, um zu untersuchen, ob eine niedrigere Dosis eine ähnliche klinische Wirkung haben könnte.

Zu den häufigsten Nebenwirkungen von Lumakras gehören Durchfall, Schmerzen des Bewegungsapparats, Übelkeit, Müdigkeit, Leberschäden und Husten. Wenn Patienten Symptome einer interstitiellen Lungenerkrankung entwickeln, darf Lumakras nicht verabreicht werden. Wird eine interstitielle Lungenerkrankung bestätigt, muss es dauerhaft abgesetzt werden. Ärzte sollten vor Beginn und während der Anwendung von Lumakras die Leberfunktionswerte des Patienten überwachen. Entwickelt ein Patient einen Leberschaden, muss Lumakras unterbrochen, die Dosis reduziert oder die Behandlung dauerhaft beendet werden. Während der Einnahme von Lumakras sollten Patienten säurereduzierende Mittel, Medikamente, die bestimmte Leberenzyme induzieren oder deren Substrate sind, sowie Medikamente, die Substrate von P-Glykoprotein sind, vermeiden.