Одобрено первое лечение рака лёгкого с мутацией KRAS G12C, ранее считавшейся устойчивой к терапии

28 мая 2021 года FDA (Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США) для взрослых пациентов, опухоли которых имеют KRAS G12C — особую генетическую мутацию — и которые ранее получили как минимум одну системную терапию по поводу немелкоклеточного рака лёгкого (НМРЛ) одобрило первое лечение — соторасиб (Lumakras, Amgen). Это препарат направленного действия, одобренный для опухолей с любой мутацией KRAS, на которые приходится около 25% мутаций при немелкоклеточном раке лёгкого. Он представляет собой первую одобренную таргетную терапию. Мутации KRAS G12C составляют около 13% мутаций при немелкоклеточном раке лёгкого.

FDA также одобрило для выявления мутации KRAS G12C набор QIAGEN therascreen® KRAS RGQ PCR (ткань) и Guardant360® CDx (плазма) в качестве сопутствующей диагностики. Если в образце плазмы мутация не обнаружена, необходимо исследовать опухолевую ткань.

Что такое мутация KRAS G12C?

KRAS стал одним из наиболее часто подвергающихся в злокачественных опухолях человека мутации генов — онкогенов (генов рака) , и до недавнего времени считался недоступным для лекарственного воздействия. Однако ингибитор KRAS соторасиб дал надежду при опухолях с G12C — распространённой мутацией KRAS.

Пояснение к рисунку 1: белок KRAS — одна из важных молекул, участвующих в нормальном росте клеток. Белок, вырабатываемый геном KRAS, участвует в передаче сигналов из внешней среды к клеточному ядру. При мутации клетка начинает «агрессивно» расти. Мутантный KRAS постоянно посылает команду «размножайся», даже если клетка не получает внешнего сигнала. KRAS также отвечает за возникающую к таргетным препаратам лекарственную устойчивость .

На протяжении 30 лет было известно, что KRAS играет ключевую роль в развитии рака, однако из-за особой биологии мутаций KRAS его не удавалось подавить с помощью противоопухолевого средства направленного действия.

Открытие средств, эффективно воздействующих на мутацию KRAS G12C, — лишь начало. Оно даёт надежду на достижимость воздействия не только на другие мутации KRAS, но и на другие мутации, попытки воздействия на которые раньше считались неудачными.

Мутация KRAS p.G12C чаще всего описывается при немелкоклеточном раке лёгкого (НМРЛ), но встречается и при других солидных опухолях, прежде всего при колоректальном раке . Частота при НМРЛ составляет 13%, а при колоректальном раке — %1-7.

Пояснение к рисунку 2: мутация KRAS G12C чаще всего встречается при НМРЛ, затем — при колоректальном раке. После одобрения соторасиба FDA эта мутация будет использоваться в клинической практике как новый биомаркер для поздних стадий многих солидных (органных) опухолей.

Самый распространённый вид рака с самым высоким уровнем смертности — рак лёгкого (см. Мировая статистика рака 2020 года) — в значительной степени можно классифицировать по вызывающим его генетическим мутациям.

Пояснение к рисунку 3: слева вверху видно, что гистологически выделяют 5 основных типов рака лёгкого. С генетической точки зрения у аденокарциномы лёгкого — подтипа немелкоклеточного рака лёгкого — можно выделить более 12 типов (круговая диаграмма справа). Один из этих подтипов — рак лёгкого с мутацией KRA G12C.

Исследование CodeBreaK 100

Исследователи оценили эффективность Lumakras в клиническом исследовании CodeBreak 100, включившем 124 пациента с местнораспространённым или метастатическим немелкоклеточным раком лёгкого с мутацией KRAS G12C, прогрессировавшим после ингибитора иммунных контрольных точек и / или химиотерапии на основе платины. Основными оцениваемыми результатами были частота объективного ответа (доля пациентов, у которых опухоль исчезла или уменьшилась) и продолжительность ответа.

Частота объективного ответа составила 36%, а у 58% этих пациентов ответ продолжался шесть месяцев или дольше.

Одобренная доза 960 миллиграммов — эта доза основана на имеющихся клинических данных, а также на фармакокинетическом и фармакодинамическом моделировании, подтверждающем одобренную дозу. В рамках оценки ускоренного одобрения FDA требует пострегистрационного исследования, чтобы выяснить, может ли более низкая доза иметь сопоставимый клинический эффект.

Наиболее распространённые для Lumakras побочные эффекты включают диарею, мышечно-скелетную боль, тошноту, утомляемость, поражение печени и кашель. При появлении симптомов интерстициального заболевания лёгких Lumakras не следует вводить, а при подтверждении этого заболевания его необходимо окончательно отменить. Врачам следует контролировать показатели функции печени пациента до начала и во время применения Lumakras. При поражении печени Lumakras следует приостановить, уменьшить дозу или окончательно отменить. Во время приёма Lumakras пациентам следует избегать средств, снижающих кислотность, лекарств, индуцирующих определённые печёночные ферменты или являющихся их субстратами, а также препаратов — субстратов P-гликопротеина.