დამტკიცდა პირველი მკურნალობა ადრე წამლისადმი რეზისტენტულად მიჩნეული ფილტვის კიბოს KRAS G12C მუტაციისთვის
ამ სტატიაში
2021 წლის 28 მაისს FDA-მ (აშშ-ის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაციამ) სიმსივნეში KRAS G12C სპეციფიკური გენეტიკური მუტაციისა და მანამდე სულ მცირე ერთი სისტემური მკურნალობის მქონე ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს (KHDAK) ზრდასრული პაციენტებისთვის პირველ მკურნალობად sotorasib-ის (Lumakras, Amgen) სახელწოდების მიზნობრივი პრეპარატი დაამტკიცა. ეს ნებისმიერი KRAS მუტაციის მქონე სიმსივნეებისთვის, რომლებიც ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს მუტაციების დაახლოებით 25%-ს შეადგენს, დამტკიცებული პირველი მიზნობრივი მკურნალობაარის. KRAS G12C მუტაციები ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს მუტაციების დაახლოებით 13%-სწარმოადგენს.
FDA-მ ასევე KRAS G12C მუტაციის შესამოწმებლად QIAGEN-ის therascreen® KRAS RGQ PCR ნაკრები (ქსოვილი) და Guardant360® CDx (პლაზმა) თანმხლებ დიაგნოსტიკურ საშუალებებად დაამტკიცა. თუ პლაზმის ნიმუშში მუტაცია არ გამოვლინდა, სიმსივნის ქსოვილი უნდა გამოიკვლიონ.
რა არის KRAS G12C მუტაცია?
KRASადამიანის კიბოებში ყველაზე ხშირად მუტირებულ მდგომარეობაში მყოფ ონკოგენებს (კიბოს გენებს) შორისაა და ახლო წარსულამდე წამლებით დაუმიზნებლად ითვლებოდა. თუმცა KRAS-ის დამთრგუნველი sotorasib იმედად იქცა გავრცელებული KRAS მუტაციის, G12C-ის დადებითი სიმსივნეებისთვის.
სურათი 1-ის განმარტება: KRAS ცილა ნორმალურ უჯრედულ ზრდაში მონაწილე ერთ-ერთი მნიშვნელოვანი მოლეკულაა. KRAS გენით წარმოებული ცილა გარე გარემოდან მიღებული სიგნალების უჯრედის ბირთვში გადაცემაში მონაწილეობს. მუტაციისას უჯრედი „აგრესიულად“ იზრდება. მუტანტური KRAS მუდმივად აგზავნის „გამრავლების“ ბრძანებას, მაშინაც კი, როცა უჯრედი გარემოდან სიგნალს არ იღებს. KRAS მიზნობრივი წამლების მიმართ განვითარებულ წამლისადმი რეზისტენტობაზეც პასუხისმგებელია.
უკვე 30 წელი იყო ცნობილი KRAS-ის საკვანძო როლი კიბოს განვითარებაში, თუმცა მისი მუტაციების სპეციფიკური ბიოლოგიის გამო კიბოს საწინააღმდეგო აგენტით მისი დამიზნება და ჩახშობა ვერ ხერხდებოდა.
KRAS G12C მუტაციაზე ეფექტიანად მოქმედი აგენტების აღმოჩენა მხოლოდ დასაწყისია და იმედს იძლევა, რომ შესაძლებელი გახდება როგორც სხვა KRAS მუტაციების, ისე ადრე წარუმატებლად მიჩნეული სხვა მუტაციების დამიზნებაც.
KRAS p.G12C მუტაცია ყველაზე ხშირად ფილტვის არაწვრილუჯრედოვან კიბოში (KHDAK) გვხვდება, თუმცა სხვა სოლიდურ სიმსივნეებშიცაა, პირველ რიგში კოლორექტულ კიბოებში . KHDAK-ში მისი სიხშირე 13%, კოლორექტულ კიბოებში კი 1-7%-ია.
სურათი 2-ის განმარტება: KRAS G12C მუტაცია ყველაზე ხშირად KHDAK-ში, შემდეგ კი კოლორექტულ კიბოებში გვხვდება. Sotorasib-ის FDA დამტკიცების შემდეგ ეს მუტაცია მრავალი სოლიდური (ორგანოს) კიბოს შორსწასულ სტადიებში ახალ ბიომარკერად გამოიყენება კლინიკურ გარემოში.
ყველაზე მაღალი სიკვდილიანობის მაჩვენებლის მქონე ყველაზე გავრცელებული კიბო — ფილტვის კიბოები (იხილეთ მსოფლიო კიბოს სტატისტიკა 2020) — მეტწილად გამომწვევი გენეტიკური მუტაციების მიხედვით შეიძლება კლასიფიცირდეს.
სურათი 3-ის განმარტება: ზემოთ მარცხნივ ჩანს ფილტვის კიბოს 5 მთავარი ჰისტოლოგიური ტიპი. გენეტიკური თვალსაზრისით კი ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს ქვეტიპის, ადენოკარცინომის 12-ზე მეტი ტიპი არსებობს (მარჯვენა წრიული დიაგრამა). ერთ-ერთი ასეთი ქვეტიპია KRA G12C-მუტაციადადებითი ფილტვის კიბო.
CodeBreaK 100 კვლევა
მკვლევრებმა Lumakras-ის ეფექტიანობა CodeBreak 100 კვლევაში შეაფასეს, რომელიც მოიცავდა იმუნური საკონტროლო წერტილის ინჰიბიტორის ან/და პლატინაზე დაფუძნებული ქიმიოთერაპიის შემდეგ პროგრესირებული ადგილობრივად შორსწასული ან მეტასტაზური KRAS G12C-მუტანტური ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს 124 პაციენტს. მთავარი საზომები იყო ობიექტური პასუხის სიხშირე (სიმსივნის გაქრობის ან შემცირების მქონე პაციენტთა წილი) და პასუხის ხანგრძლივობა.
ობიექტური პასუხის სიხშირე 36% იყო, ხოლო ამ პაციენტების 58%-ში პასუხი ექვს თვეს ან მეტხანს გაგრძელდა.
დამტკიცებული 960 მილიგრამი დოზაარსებულ კლინიკურ მონაცემებსა და დამტკიცებული დოზის მხარდამჭერ ფარმაკოკინეტიკურ და ფარმაკოდინამიკურ მოდელირებას ეფუძნება. დაჩქარებული დამტკიცების შეფასების ფარგლებში FDA ითხოვს ბაზარზე გასვლის შემდგომ კვლევას იმის გასარკვევად, ექნება თუ არა უფრო დაბალ დოზას მსგავსი კლინიკური ეფექტი.
Lumakras-ის ყველაზე ხშირ გვერდით მოვლენებს შორისაა დიარეა, კუნთოვან-ჩონჩხოვანი ტკივილი, გულისრევა, დაღლილობა, ღვიძლის დაზიანება და ხველა. ინტერსტიციული ფილტვის დაავადების სიმპტომების განვითარებისას Lumakras არ უნდა მიეცეს, ხოლო დაავადების დადასტურებისას სამუდამოდ უნდა შეწყდეს. ექიმებმა მკურნალობის დაწყებამდე და მიმდინარეობისას პაციენტის ღვიძლის ფუნქციის ტესტები უნდა აკონტროლონ. ღვიძლის დაზიანებისას Lumakras უნდა შეწყდეს, დოზა შემცირდეს ან სამუდამოდ შეწყდეს. Lumakras-ის მიღებისას პაციენტებმა თავი უნდა აარიდონ მჟავიანობის დამაქვეითებელ საშუალებებს, ღვიძლის გარკვეული ფერმენტების ინდუქტორ ან სუბსტრატ პრეპარატებსა და P-გლიკოპროტეინის სუბსტრატ წამლებს.
წყაროები
ეს სტატია სასარგებლო იყო თქვენთვის?
თქვენი გამოხმაურება გვეხმარება შინაარსის გაუმჯობესებაში.
მკითხველთა კომენტარები
გაგვიზიარეთ თქვენი კომენტარი
თქვენი სახელი და კომენტარი მხოლოდ ადმინისტრატორის დამტკიცების შემდეგ გამოქვეყნდება. ელფოსტის მისამართი ვიზიტორებს არასოდეს ეჩვენებათ.
პირველმა დაწერეთ კომენტარი.