Adagrasib (Krazati) Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme

• FDA onaylı: Evet (ilk onay tarihi 12 Aralık 2022)
• Kutu adı: Krazati 
• Etken madde adı: Adagrasib
• Uygulama şekli: Oral
• Sınıfı: Sinyal iletim inhibitörü, KRAS G12C inhibitörü
• Kategori: Hedeflenmiş ajan
• Üretici: : Mirati Therapeutics 
• Türkiye dağıtımı: Yok
• Onaylı olduğu kanserler:
  • Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri
  • Metastatik Kolorektal Kanser

Adagrasib Nedir?

Adagrasib etken maddeli Krazati, KRAS G12C mutasyonuna sahip kanser hücrelerini hedefleyen, seçici ve geri dönüşümsüz bir inhibitördür. Bu ilaç, KRAS G12C proteininin aktive olmasını engelleyerek hücre içi sinyal iletimini durdurur ve tümör hücrelerinin çoğalmasını önler.

KRAS Nedir?

KRAS'ın insan kanserinde en yüksek oranda mutasyona uğramış onkogenlerden biri olduğu bilinmektedir. KRAS'taki mutasyonlar, RAS/MAPK sinyal kaskadı yoluyla birden fazla kanser türünün büyümesini ve çoğalmasını sağlar.

KRAS mutasyonları bir zamanlar hedeflenemez ve tedavi edilemez olarak kabul ediliyordu, ancak sotorasib etken maddeli Lumakras adlı ilacın, KRAS G12C mutasyonuna uğramış KHDAK'lere karşı etkili olduğu kanıtlandı ve Mayıs 2021'de FDA onayı aldı. Böylelikle sotorasib, onaylanan ilk KRAS hedefli kanser tedavisi oldu.

En yaygın KRAS G12 mutasyonları G12D (%36), G12C (%14) ve G12V'dir (%23). KRAS mutasyonlarının şu an için sadece G12C için onaylı bir hedefe yönelik tedavi mevcuttur.

Krazati Etki Mekanizması Nasıldır?

• Krazati, KRAS G12C mutasyonunu hedef alan seçici ve geri dönüşümsüz bir inhibitördür.
• KRAS G12C proteininin benzersiz sistein bölgesine kovalent olarak bağlanarak proteini inaktif GDP bağlı bir durumda kilitler ve bu sayede aşağı akış sinyal iletimini engeller.
• KRAS G12C mutasyonu, küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) vakalarının %14'ünde, kolorektal kanserlerin (KRK) %3-4'ünde, pankreas kanserinin %2'sinde ve diğer solid tümörlerde bulunur.
• İlaç, tümör mikroçevresinde pro-enflamatuar bir ortam oluşturarak antitümör immünitesini destekler.

FDA Onay Tarihçesi:

• 12 Aralık 2022: Krazati, KRAS G12C mutasyonlu, ileri evre veya metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) tedavisi için FDA'den hızlandırılmış onay aldı.
• 21 Haziran 2024: Krazati, setuksimab ile birlikte, KRAS G12C mutasyonlu, metastatik kolorektal kanser (KRK) tedavisi için FDA onayı aldı.

Adagrasib için Türkiye Ruhsatı

Adagrasib etken maddeli Krazati, T.C. Sağlık Bakanlığı tarafından henüz ruhsatlandırılmamıştır.

Adagrasib Geri Ödemesi Var mı?

Sosyal Güvenlik Kurumu (SGK) geri ödemesi bulunmamaktadır.

Direnç Mekanizması

• Sekonder KRAS Mutasyonları: KRAS proteininde meydana gelen ek mutasyonlar, ilacın bağlanma bölgelerinde değişikliklere yol açarak Krazati’nin etkinliğini azaltabilir.
• KRAS G12C Alelinin Yüksek Düzeyde Çoğalması: KRAS G12C alelinin yüksek düzeyde çoğalması, hücre içi sinyal yollarını yeniden aktif hale getirerek ilacın etkisini zayıflatabilir.
• Poliklonal RAS-MAPK Yeniden Aktivasyonu: RAS-MAPK sinyal yolunun birden fazla yol üzerinden yeniden aktivasyonu, Krazati’nin etkinliğini zayıflatabilir.
• MET Mutasyonları ve Çoğalması: MET genindeki mutasyonlar ve bu genin aşırı çoğalması, Krazati’ye karşı direnç gelişimine katkıda bulunabilir.
• Onkogenik Füzyonlar: Hücrede meydana gelen onkogenik füzyonlar, Krazati’nin etkisini azaltabilir ve ilaca karşı direnç gelişmesine yol açabilir.

Emilim

Oral yolla alındığında, ilacın plazma seviyeleri yaklaşık 6 saat içinde en yüksek düzeye ulaşır. Yemek, ilacın emilimini etkilemez.

Dağılım

Krazati, %98 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Düzenli kullanımda, kandaki ilaç seviyeleri yaklaşık 8 gün içinde stabil hale gelir.

Metabolizma

Krazati, karaciğerde CYP3A4 enzimleri tarafından metabolize edilir. İlacın eliminasyonu çoğunlukla dışkı yoluyla gerçekleşir (%75). Renal eliminasyon ise uygulanan dozun sadece %5'ini oluşturur. İlacın yarı ömrü yaklaşık 23 saattir.

Doz Aralığı

Önerilen doz, günde iki kez ağız yoluyla alınan 600 mg’dır. Yemekle birlikte veya yemeksiz alınabilir.

İlaç Etkileşimi

• CYP3A4 İnhibitörleri: Ketokonazol, itrakonazol, eritromisin gibi ilaçlar Krazati'nin metabolizmasını yavaşlatabilir ve kandaki ilaç seviyelerini artırarak toksisite riskini yükseltebilir.
• CYP3A4 İndükleyicileri: Fenitoin, karbamazepin, rifampin gibi ilaçlar Krazati'nin metabolizmasını hızlandırarak etkinliğini azaltabilir.
• P-glikoprotein (P-gp) Substratları: Digoksin, verapamil, diltiazem gibi ilaçlar Krazati'nin plazma seviyelerini etkileyebilir ve yan etki riskini artırabilir.
• QTc İntervalini Uzatan İlaçlar: Amiodaron, sotalol gibi ilaçlar QTc intervalini uzatarak ciddi kalp ritim bozuklukları riskini artırabilir.
• CYP2C9 ve CYP2D6 Substratları: Warfarin, metoprolol gibi ilaçlarla birlikte Krazati kullanımı, ilgili ilaçların etkilerini değiştirebilir.

Dikkat Edilmesi Gerekenler

1. Karaciğer Yetmezliği: Hafif veya orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Ancak, karaciğer fonksiyonları tedavinin ilk 3 ayında düzenli olarak izlenmelidir.
2. Böbrek Yetmezliği: Hafif veya orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez.
3. Karaciğer Fonksiyon Testleri: Tedavi süresince karaciğer fonksiyon testleri özellikle ilk 3 ay boyunca aylık olarak izlenmelidir.
4. Gastrointestinal Semptomlar: İshal, bulantı ve kusma gibi gastrointestinal yan etkiler için hastalar yakından izlenmelidir.
5. ECG ve Elektrolit Takibi: Tedavi sırasında düzenli olarak EKG çekilmeli ve elektrolit seviyeleri kontrol edilmelidir.
6. Pulmoner Semptomlar: Öksürük, nefes darlığı gibi akciğerle ilgili belirtiler açısından hastalar yakından izlenmeli, ciddi semptomlarda tedavi gözden geçirilmelidir.
7. Hamilelik ve Emzirme: Krazati’nin hamilelik sırasında kullanımıyla ilgili yeterli veri bulunmamaktadır. Bu nedenle tedavi sırasında ve sonrasında emzirmeden kaçınılmalıdır.

Yan Etkiler

En sık olandan en seyrek olana göre yan etkiler şunlardır:

• Gastrointestinal yan etkiler (ishal, bulantı/kusma)
• Pulmoner toksisite (artan öksürük, nefes darlığı, akciğer infiltratları, interstisyel akciğer hastalığı, pnömoni)
• Hepatotoksisite (ALT / AST ve serum bilirubin düzeylerinde artış)
• Yorgunluk ve iştahsızlık
• QTc uzaması ve buna bağlı ciddi kalp ritim bozuklukları
• Artralji ve kas-iskelet ağrıları
• Lenfosit sayısında azalma, hemoglobin seviyelerinde düşüş, ALT ve AST enzimlerinde artış, hipokalemi, hiponatremi gibi anormallikler.