Что такое адаграсиб (Krazati)? Одобрение FDA, регистрация и возмещение стоимости в Турции

• Одобрено FDA: Да (первое одобрение 12 декабря 2022 года)
• Торговое название: Krazati 
• Действующее вещество: Адаграсиб
• Способ применения: Внутрь
• Класс: Ингибитор передачи сигналов, ингибитор KRAS G12C
• Категория: Таргетный препарат
• Производитель: : Mirati Therapeutics 
• Поставки в Турцию: Отсутствуют
• Онкологические показания, по которым одобрен:
  • Немелкоклеточный рак лёгкого
  • Метастатический колоректальный рак

Что такое адаграсиб?

Препарат с действующим веществом адаграсибом Krazati — селективный необратимый ингибитор, нацеленный на раковые клетки с мутацией KRAS G12C. Блокируя активацию белка KRAS G12C, он останавливает внутриклеточную передачу сигналов и препятствует размножению опухолевых клеток.

Что такое KRAS?

Известно, что KRAS — один из наиболее часто мутирующих  онкогенов  при раке у человека. Мутации KRAS способствуют росту и размножению различных опухолей через сигнальный каскад RAS/MAPK.

Когда-то мутации KRAS считались недоступными для таргетного воздействия и лечения, но эффективность препарата  Lumakras с действующим веществом соторасибом  при НМРЛ с мутацией KRAS G12C была доказана, и в мае 2021 года он получил одобрение FDA. Так соторасиб стал первым одобренным противоопухолевым препаратом, направленным на KRAS.

Наиболее распространены мутации KRAS G12: G12D (36%),  G12C (14%)  и G12V (23%). Среди мутаций KRAS одобренная таргетная терапия пока существует только для G12C.

Как действует Krazati?

• Krazati — селективный необратимый ингибитор, направленный на мутацию KRAS G12C.
• Он ковалентно связывается с уникальным цистеиновым участком белка KRAS G12C, фиксирует его в неактивном GDP-связанном состоянии и тем самым блокирует дальнейшую передачу сигналов.
• Мутация KRAS G12C встречается в 14% случаев немелкоклеточного рака лёгкого (НМРЛ), в 3-4% колоректального рака (КРР), в 2% рака поджелудочной железы и при других солидных опухолях.
• Препарат создаёт в микроокружении опухоли провоспалительную среду, поддерживая противоопухолевый иммунитет.

История одобрения FDA:

• 12 декабря 2022 года: Krazati получил ускоренное одобрение FDA для лечения распространённого или метастатического немелкоклеточного рака лёгкого (НМРЛ) с мутацией KRAS G12C.
• 21 июня 2024 года: Krazati в сочетании с цетуксимабом получил одобрение FDA для лечения метастатического колоректального рака (КРР) с мутацией KRAS G12C.

Регистрация адаграсиба в Турции

Krazati с действующим веществом адаграсибом пока не зарегистрирован Министерством здравоохранения Турецкой Республики.

Возмещается ли стоимость адаграсиба?

Управление социального обеспечения Турции (SGK) не возмещает стоимость.

Механизмы устойчивости

• Вторичные мутации KRAS: Дополнительные мутации белка KRAS могут менять участки связывания препарата и снижать эффективность Krazati.
• Выраженная амплификация аллеля KRAS G12C: Выраженное увеличение числа копий аллеля KRAS G12C способно вновь активировать внутриклеточные сигнальные пути и ослабить действие препарата.
• Поликлональная реактивация RAS-MAPK: Повторная активация сигнального пути RAS-MAPK через несколько механизмов может ослабить эффективность Krazati.
• Мутации и амплификация MET: Мутации гена MET и чрезмерное увеличение числа его копий могут способствовать устойчивости к Krazati.
• Онкогенные слияния: Возникающие в клетке онкогенные слияния могут снижать действие Krazati и приводить к лекарственной устойчивости.

Всасывание

После приёма внутрь концентрация в плазме достигает максимума примерно через 6 часов. Пища не влияет на всасывание.

Распределение

Krazati связывается с белками плазмы на 98%. При регулярном приёме концентрация в крови стабилизируется примерно через 8 дней.

Метаболизм

Krazati метаболизируется в печени ферментами CYP3A4. Выводится преимущественно с калом (75%), почечное выведение составляет лишь 5% введённой дозы. Период полувыведения — около 23 часов.

Диапазон доз

Рекомендуемая доза — 600 mg внутрь дважды в сутки, с пищей или без неё.

Лекарственные взаимодействия

• Ингибиторы CYP3A4: Кетоконазол, итраконазол, эритромицин и подобные препараты могут замедлять метаболизм Krazati, повышать его концентрацию в крови и риск токсичности.
• Индукторы CYP3A4: Фенитоин, карбамазепин, рифампин и подобные препараты могут ускорять метаболизм Krazati и снижать эффективность.
• Субстраты P-гликопротеина (P-gp): Дигоксин, верапамил, дилтиазем и подобные препараты могут влиять на концентрацию Krazati в плазме и повышать риск побочных эффектов.
• Препараты, удлиняющие интервал QTc: Амиодарон, соталол и подобные препараты могут удлинять интервал QTc и повышать риск тяжёлых нарушений сердечного ритма.
• Субстраты CYP2C9 и CYP2D6: Совместное применение Krazati с варфарином, метопрололом и подобными препаратами может изменять действие соответствующих лекарств.

Особые меры предосторожности

1. Печёночная недостаточность: При лёгкой или умеренной печёночной недостаточности коррекция дозы не требуется. Однако в первые 3 месяца необходимо регулярно контролировать функцию печени.
2. Почечная недостаточность: При лёгкой или умеренной почечной недостаточности коррекция дозы не требуется.
3. Печёночные пробы: Во время лечения, особенно в первые 3 месяца, печёночные показатели следует контролировать ежемесячно.
4. Желудочно-кишечные симптомы: Необходимо тщательно наблюдать за диареей, тошнотой, рвотой и другими желудочно-кишечными побочными эффектами.
5. Контроль ЭКГ и электролитов: Во время лечения следует регулярно выполнять ЭКГ и проверять уровни электролитов.
6. Лёгочные симптомы: Необходимо тщательно следить за кашлем, одышкой и другими лёгочными симптомами; при тяжёлых проявлениях лечение следует пересмотреть.
7. Беременность и грудное вскармливание: Данных о применении Krazati при беременности недостаточно. Поэтому во время лечения и после него следует избегать грудного вскармливания.

Побочные эффекты

Побочные эффекты от наиболее частых к наиболее редким:

• Желудочно-кишечные реакции (диарея, тошнота/рвота)
• Лёгочная токсичность (усиление кашля, одышка, лёгочные инфильтраты, интерстициальная болезнь лёгких, пневмония)
• Гепатотоксичность (повышение ALT / AST и сывороточного билирубина)
• Утомляемость и отсутствие аппетита
• Удлинение QTc и связанные с ним тяжёлые нарушения сердечного ритма
• Артралгия и мышечно-скелетная боль
• Снижение числа лимфоцитов и гемоглобина, повышение ALT и AST, гипокалиемия, гипонатриемия и другие отклонения.