Was ist Adagrasib (Krazati)? FDA-Zulassung, Zulassung und Erstattung in der Türkei

• FDA-Zulassung: Ja (erstmals zugelassen am 12. Dezember 2022)
• Handelsname: Krazati 
• Wirkstoff: Adagrasib
• Anwendungsform: Oral
• Klasse: Signaltransduktionshemmer, KRAS-G12C-Inhibitor
• Kategorie: Zielgerichteter Wirkstoff
• Hersteller: : Mirati Therapeutics 
• Vertrieb in der Türkei: Keiner
• Zugelassene Krebsindikationen:
  • Nichtkleinzelliger Lungenkrebs
  • Metastasiertes kolorektales Karzinom

Was ist Adagrasib?

Der Wirkstoff Adagrasib in Krazati ist ein selektiver, irreversibler Inhibitor, der Krebszellen mit einer KRAS-G12C-Mutation angreift. Indem er die Aktivierung des KRAS-G12C-Proteins verhindert, unterbricht er die Signalübertragung in der Zelle und hemmt die Vermehrung der Tumorzellen.

Was ist KRAS?

KRAS ist bekanntlich eines der bei menschlichen Krebserkrankungen am häufigsten mutierten Onkogene . KRAS-Mutationen ermöglichen über die RAS/MAPK-Signalkaskade das Wachstum und die Vermehrung verschiedener Krebsarten.

KRAS-Mutationen galten früher als nicht gezielt angreifbar und nicht behandelbar. Doch das Medikament Lumakras mit dem Wirkstoff Sotorasib erwies sich bei NSCLC mit KRAS-G12C-Mutation als wirksam und erhielt im Mai 2021 die FDA-Zulassung. Damit wurde Sotorasib zur ersten zugelassenen, gegen KRAS gerichteten Krebstherapie.

Die häufigsten KRAS-G12-Mutationen sind G12D (36%), G12C (14%) und G12V (23%). Unter den KRAS-Mutationen gibt es derzeit nur für G12C eine zugelassene zielgerichtete Therapie.

Wie wirkt Krazati?

• Krazati ist ein selektiver, irreversibler Inhibitor, der sich gegen die KRAS-G12C-Mutation richtet.
• Es bindet kovalent an die spezifische Cysteinstelle des KRAS-G12C-Proteins, fixiert das Protein in einem inaktiven, GDP-gebundenen Zustand und unterbindet dadurch die nachgeschaltete Signalübertragung.
• Die KRAS-G12C-Mutation findet sich bei 14% der Fälle von nichtkleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), bei 3-4% der kolorektalen Karzinome (KRK), bei 2% der Pankreaskarzinome sowie bei anderen soliden Tumoren.
• Das Arzneimittel fördert die Antitumorimmunität, indem es in der Tumormikroumgebung ein proinflammatorisches Milieu schafft.

FDA-Zulassungsgeschichte:

• 12. Dezember 2022: Krazati erhielt die beschleunigte FDA-Zulassung zur Behandlung von fortgeschrittenem oder metastasiertem nichtkleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) mit KRAS-G12C-Mutation.
• 21. Juni 2024: Krazati erhielt in Kombination mit Cetuximab die FDA-Zulassung zur Behandlung von metastasiertem kolorektalem Karzinom (KRK) mit KRAS-G12C-Mutation.

Zulassung von Adagrasib in der Türkei

Krazati mit dem Wirkstoff Adagrasib ist vom türkischen Gesundheitsministerium noch nicht zugelassen.

Wird Adagrasib erstattet?

Eine Erstattung durch die türkische Sozialversicherungsanstalt (SGK) besteht nicht.

Resistenzmechanismen

• Sekundäre KRAS-Mutationen: Zusätzliche Mutationen im KRAS-Protein können die Bindungsstellen des Arzneimittels verändern und dadurch die Wirksamkeit von Krazati verringern.
• Hochgradige Amplifikation des KRAS-G12C-Allels: Eine hochgradige Amplifikation des KRAS-G12C-Allels kann intrazelluläre Signalwege reaktivieren und so die Wirkung des Arzneimittels abschwächen.
• Polyklonale RAS-MAPK-Reaktivierung: Die Reaktivierung des RAS-MAPK-Signalwegs über mehrere Wege kann die Wirksamkeit von Krazati verringern.
• MET-Mutationen und -Amplifikation: Mutationen und eine übermäßige Amplifikation des MET-Gens können zur Resistenzentwicklung gegen Krazati beitragen.
• Onkogene Fusionen: Onkogene Fusionen in der Zelle können die Wirkung von Krazati verringern und zu einer Resistenz gegen das Arzneimittel führen.

Resorption

Nach oraler Einnahme erreichen die Plasmaspiegel des Arzneimittels nach etwa 6 Stunden ihren Höchstwert. Nahrung beeinflusst die Resorption nicht.

Verteilung

Krazati bindet zu 98% an Plasmaproteine. Bei regelmäßiger Einnahme stabilisieren sich die Wirkstoffspiegel im Blut nach etwa 8 Tagen.

Metabolismus

Krazati wird in der Leber durch CYP3A4-Enzyme verstoffwechselt. Die Ausscheidung erfolgt überwiegend über den Stuhl (75%). Die renale Ausscheidung macht nur 5% der verabreichten Dosis aus. Die Halbwertszeit beträgt etwa 23 Stunden.

Dosierungsbereich

Die empfohlene Dosis beträgt 600 mg zweimal täglich oral. Die Einnahme kann mit oder ohne Nahrung erfolgen.

Arzneimittelwechselwirkungen

• CYP3A4-Inhibitoren: Arzneimittel wie Ketoconazol, Itraconazol und Erythromycin können den Metabolismus von Krazati verlangsamen, die Wirkstoffspiegel im Blut erhöhen und damit das Toxizitätsrisiko steigern.
• CYP3A4-Induktoren: Arzneimittel wie Phenytoin, Carbamazepin und Rifampin können den Metabolismus von Krazati beschleunigen und dadurch dessen Wirksamkeit verringern.
• P-Glykoprotein-Substrate (P-gp): Arzneimittel wie Digoxin, Verapamil und Diltiazem können die Plasmaspiegel von Krazati beeinflussen und das Nebenwirkungsrisiko erhöhen.
• Arzneimittel, die das QTc-Intervall verlängern: Arzneimittel wie Amiodaron und Sotalol können das QTc-Intervall verlängern und dadurch das Risiko schwerwiegender Herzrhythmusstörungen erhöhen.
• CYP2C9- und CYP2D6-Substrate: Die gleichzeitige Anwendung von Krazati mit Arzneimitteln wie Warfarin oder Metoprolol kann die Wirkung der jeweiligen Arzneimittel verändern.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen

1. Leberinsuffizienz: Bei leichter oder mittelschwerer Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Leberfunktion muss jedoch in den ersten 3 Behandlungsmonaten regelmäßig überwacht werden.
2. Niereninsuffizienz: Bei leichter oder mittelschwerer Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich.
3. Leberfunktionstests: Während der Behandlung müssen die Leberwerte insbesondere in den ersten 3 Monaten monatlich kontrolliert werden.
4. Gastrointestinale Symptome: Die Patienten müssen engmaschig auf gastrointestinale Nebenwirkungen wie Durchfall, Übelkeit und Erbrechen überwacht werden.
5. EKG- und Elektrolytkontrollen: Während der Behandlung müssen regelmäßig EKGs durchgeführt und die Elektrolytspiegel kontrolliert werden.
6. Pulmonale Symptome: Die Patienten müssen engmaschig auf Lungenbeschwerden wie Husten und Atemnot überwacht werden. Bei schweren Symptomen muss die Behandlung erneut beurteilt werden.
7. Schwangerschaft und Stillzeit: Zur Anwendung von Krazati während der Schwangerschaft liegen keine ausreichenden Daten vor. Daher sollte während und nach der Behandlung nicht gestillt werden.

Nebenwirkungen

Von der häufigsten bis zur seltensten sind folgende Nebenwirkungen aufgeführt:

• Gastrointestinale Nebenwirkungen (Durchfall, Übelkeit/Erbrechen)
• Pulmonale Toxizität (zunehmender Husten, Atemnot, Lungeninfiltrate, interstitielle Lungenerkrankung, Pneumonie)
• Hepatotoxizität (Anstieg von ALT/AST und Serumbilirubin)
• Müdigkeit und Appetitlosigkeit
• QTc-Verlängerung und damit verbundene schwere Herzrhythmusstörungen
• Arthralgie und Schmerzen des Bewegungsapparats
• Abnorme Laborwerte wie eine verringerte Lymphozytenzahl, niedrigeres Hämoglobin, erhöhte ALT- und AST-Enzymwerte, Hypokaliämie und Hyponatriämie.