რა არის ადაგრასიბი (Krazati)? FDA-ის ნებართვა, თურქეთში რეგისტრაცია და ანაზღაურება
ამ სტატიაში
- FDA-ის ნებართვა: დიახ (პირველი ნებართვა 2022 წლის 12 დეკემბერს)
- შეფუთვის სახელი: Krazati
- მოქმედი ნივთიერება: ადაგრასიბი
- მიღების გზა: პერორალური
- კლასი: სიგნალის გადაცემის ინჰიბიტორი, KRAS G12C ინჰიბიტორი
- კატეგორია: მიზნობრივი აგენტი
- მწარმოებელი: : Mirati Therapeutics
- თურქეთში დისტრიბუცია: არ არის
- დამტკიცებული ონკოლოგიური ჩვენებები:
- არაწვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბო
- მეტასტაზური კოლორექტალური კიბო
რა არის ადაგრასიბი?
ადაგრასიბის შემცველი Krazati სელექციური, შეუქცევადი ინჰიბიტორია, რომელიც KRAS G12C მუტაციის მქონე უჯრედებზე მოქმედებს. KRAS G12C ცილის გააქტიურების შეფერხებით უჯრედშიდა სიგნალს აჩერებს და სიმსივნის გამრავლებას უშლის ხელს.
რა არის KRAS?
ცნობილია, რომ KRAS ადამიანის კიბოში ყველაზე ხშირად მუტირებულ ონკოგენებს მიეკუთვნება. KRAS მუტაციები RAS/MAPK კასკადით სხვადასხვა კიბოს ზრდასა და გამრავლებას უზრუნველყოფს.
KRAS მუტაციები ადრე მიუწვდომელ და უმკურნალებელ სამიზნედ ითვლებოდა, მაგრამ სოტორასიბის შემცველი Lumakras KRAS G12C-მუტირებული KHDAK-ის წინააღმდეგ ეფექტიანი აღმოჩნდა და 2021 წლის მაისში FDA-მ დაამტკიცა. სოტორასიბი პირველი დამტკიცებული KRAS-მიზნობრივი მკურნალობა გახდა.
KRAS G12-ის ყველაზე ხშირი მუტაციებია G12D (36%), G12C (14%) და G12V (23%). KRAS მუტაციებისთვის ამჟამად მხოლოდ G12C-ის დამტკიცებული მიზნობრივი მკურნალობა არსებობს.
როგორ მოქმედებს Krazati?
- Krazati სელექციური, შეუქცევადი ინჰიბიტორია KRAS G12C მუტაციისთვის.
- KRAS G12C-ის უნიკალურ ცისტეინურ უბანს კოვალენტურად უკავშირდება, ცილას GDP-შეკავშირებულ არააქტიურ მდგომარეობაში კეტავს და ქვემდებარე სიგნალს აფერხებს.
- KRAS G12C მუტაცია არაწვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბოს (KHDAK) 14%-ში, კოლორექტალური კიბოს (KRK) 3-4%-ში, პანკრეასის კიბოს 2%-ში და სხვა სოლიდურ სიმსივნეებში გვხვდება.
- პრეპარატი სიმსივნის მიკროგარემოში პროანთებით გარემოს ქმნის და ანტისიმსივნურ იმუნიტეტს უწყობს ხელს.
FDA-ის ნებართვების ისტორია:
- 2022 წლის 12 დეკემბერი: Krazati-მ KRAS G12C მუტაციის მქონე შორსწასული ან მეტასტაზური არაწვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბოს (KHDAK) სამკურნალოდ FDA-ის დაჩქარებული ნებართვა მიიღო.
- 2024 წლის 21 ივნისი: Krazati-მ ცეტუქსიმაბთან ერთად KRAS G12C-მუტირებული მეტასტაზური კოლორექტალური კიბოს (KRK) მკურნალობის FDA ნებართვა მიიღო.
ადაგრასიბის რეგისტრაცია თურქეთში
ადაგრასიბის შემცველი Krazati თურქეთის რესპუბლიკის ჯანდაცვის სამინისტროს ჯერ არ დაურეგისტრირებია.
ანაზღაურდება ადაგრასიბი?
თურქეთის Sosyal Güvenlik Kurumu (SGK) მას არ ანაზღაურებს.
რეზისტენტობის მექანიზმი
- KRAS-ის მეორეული მუტაციები: დამატებითმა KRAS მუტაციებმა შეკავშირების უბნები შეიძლება შეცვალოს და Krazati-ს ეფექტიანობა შეამციროს.
- KRAS G12C ალელის ძლიერი ამპლიფიკაცია: KRAS G12C ალელის ძლიერმა გამრავლებამ უჯრედშიდა გზები შეიძლება ხელახლა გაააქტიუროს და წამლის გავლენა შეასუსტოს.
- პოლიკლონური RAS-MAPK რეაქტივაცია: RAS-MAPK-ის რამდენიმე გზით ხელახალმა გააქტიურებამ ეფექტიანობა შეიძლება შეასუსტოს.
- MET მუტაციები და ამპლიფიკაცია: MET გენის მუტაციები და ჭარბი გამრავლება Krazati-სადმი რეზისტენტობას შეიძლება უწყობდეს ხელს.
- ონკოგენური შერწყმები: უჯრედის ონკოგენურმა შერწყმებმა ეფექტი შეიძლება შეამციროს და რეზისტენტობა გამოიწვიოს.
შეწოვა
პერორალური მიღებიდან დაახლოებით 6 საათში პლაზმური დონე მაქსიმუმს აღწევს. საკვები შეწოვაზე არ მოქმედებს.
განაწილება
Krazati პლაზმის ცილებს 98%-ით უკავშირდება. რეგულარული მიღებისას დონე დაახლოებით 8 დღეში სტაბილურდება.
მეტაბოლიზმი
Krazati ღვიძლში CYP3A4-ით მეტაბოლიზდება. ძირითადად განავლით გამოიყოფა (75%), თირკმლით კი დოზის მხოლოდ 5%. ნახევარდაშლის პერიოდი დაახლოებით 23 საათია.
დოზირების დიაპაზონი
რეკომენდებული დოზაა 600 mg პერორალურად დღეში ორჯერ, საკვებთან ან მის გარეშე.
წამალთშორისი ურთიერთქმედება
- CYP3A4 ინჰიბიტორები: კეტოკონაზოლმა, იტრაკონაზოლმა, ერითრომიცინმა მეტაბოლიზმი შეიძლება შეანელოს და სისხლში დონის მატებით ტოქსიკურობის რისკი გაზარდოს.
- CYP3A4 ინდუქტორები: ფენიტოინმა, კარბამაზეპინმა, რიფამპინმა მეტაბოლიზმი შეიძლება დააჩქაროს და ეფექტიანობა შეამციროს.
- P-გლიკოპროტეინის (P-gp) სუბსტრატები: დიგოქსინმა, ვერაპამილმა, დილტიაზემმა პლაზმურ დონეზე შეიძლება იმოქმედოს და გვერდითი მოვლენების რისკი გაზარდოს.
- QTc ინტერვალის გამახანგრძლივებელი წამლები: ამიოდარონმა, სოტალოლმა QTc შეიძლება გაახანგრძლივოს და მძიმე არითმიის რისკი გაზარდოს.
- CYP2C9 და CYP2D6 სუბსტრატები: ვარფარინთან, მეტოპროლოლთან ერთად Krazati-მ თანმხლები წამლების ეფექტი შეიძლება შეცვალოს.
საყურადღებო საკითხები
- ღვიძლის უკმარისობა: მსუბუქი ან საშუალო უკმარისობისას დოზის შეცვლა საჭირო არ არის, თუმცა პირველი 3 თვის განმავლობაში ფუნქციის რეგულარული მონიტორინგია საჭირო.
- თირკმლის უკმარისობა: მსუბუქი ან საშუალო უკმარისობისას დოზის შეცვლა საჭირო არ არის.
- ღვიძლის ფუნქციური ტესტები: მთელი მკურნალობისას, განსაკუთრებით პირველ 3 თვეში, ღვიძლის ტესტები ყოველთვიურად უნდა შემოწმდეს.
- კუჭ-ნაწლავის სიმპტომები: დიარეის, გულისრევისა და ღებინების მსგავსი მოვლენებისთვის მჭიდრო დაკვირვებაა საჭირო.
- ECG და ელექტროლიტების კონტროლი: რეგულარული EKG და ელექტროლიტების შემოწმებაა საჭირო.
- ფილტვის სიმპტომები: ხველასა და ქოშინს მჭიდროდ უნდა დააკვირდნენ; მძიმე სიმპტომებისას მკურნალობას უნდა გადახედონ.
- ორსულობა და ძუძუთი კვება: ორსულობისას Krazati-ს შესახებ საკმარისი მონაცემი არ არის. ამიტომ მკურნალობის დროს და შემდეგ ძუძუთი კვება თავიდან უნდა იქნეს აცილებული.
გვერდითი მოვლენები
ყველაზე ხშირიდან უიშვიათესამდე მოვლენებია:
- კუჭ-ნაწლავის მოვლენები (დიარეა, გულისრევა/ღებინება)
- ფილტვის ტოქსიკურობა (ხველის გაძლიერება, ქოშინი, ინფილტრატები, ინტერსტიციული ფილტვის დაავადება, პნევმონია)
- ჰეპატოტოქსიკურობა (ALT / AST-ისა და შრატის ბილირუბინის მატება)
- დაღლილობა და უმადობა
- QTc-ის გახანგრძლივება და დაკავშირებული მძიმე არითმია
- ართრალგია და კუნთ-ძვლოვანი ტკივილი
- ლიმფოციტების შემცირება, ჰემოგლობინის დაქვეითება, ALT/AST მატება, ჰიპოკალიემია, ჰიპონატრიემია და სხვა დარღვევები.
წყაროები
ეს სტატია სასარგებლო იყო თქვენთვის?
თქვენი გამოხმაურება გვეხმარება შინაარსის გაუმჯობესებაში.
მკითხველთა კომენტარები
გაგვიზიარეთ თქვენი კომენტარი
თქვენი სახელი და კომენტარი მხოლოდ ადმინისტრატორის დამტკიცების შემდეგ გამოქვეყნდება. ელფოსტის მისამართი ვიზიტორებს არასოდეს ეჩვენებათ.
პირველმა დაწერეთ კომენტარი.