آداگراسیب (Krazati) چیست؟ تأیید FDA، مجوز ترکیه و بازپرداخت
در این مقاله
- تأیید FDA: بله (نخستین تأیید در 12 دسامبر 2022)
- نام تجاری: Krazati
- نام ماده مؤثره: آداگراسیب
- روش تجویز: خوراکی
- رده: مهارکننده انتقال پیام، مهارکننده KRAS G12C
- دسته: عامل هدفمند
- تولیدکننده: : Mirati Therapeutics
- توزیع در ترکیه: ندارد
- سرطان‌های دارای تأیید:
- سرطان ریه غیرسلول‌کوچک
- سرطان کولورکتال متاستاتیک
آداگراسیب چیست؟
داروی دارای ماده مؤثره آداگراسیب با نام Krazati، مهارکننده‌ای انتخابی و برگشت‌ناپذیر است که سلول‌های سرطان دارای جهش KRAS G12C را هدف می‌گیرد. این دارو با جلوگیری از فعال شدن پروتئین KRAS G12C، پیام‌رسانی درون‌سلولی را متوقف و از تکثیر سلول‌های تومور جلوگیری می‌کند.
KRAS چیست؟
مشخص است که KRAS در سرطان انسان یکی از پرجهش‌ترین انکوژن‌ها است. جهش‌های KRAS از طریق آبشار پیام‌رسانی RAS/MAPK، رشد و تکثیر چندین نوع سرطان را ممکن می‌کنند.
جهش‌های KRAS زمانی غیرقابل هدف‌گیری و غیرقابل درمان تلقی می‌شدند، اما Lumakras با ماده مؤثره سوتوراسیب در KHDAK دارای جهش KRAS G12C مؤثر شناخته شد و در مه 2021 تأیید FDA گرفت. به این ترتیب، سوتوراسیب نخستین درمان تأییدشده سرطان با هدف KRAS شد.
شایع‌ترین جهش‌های KRAS G12 شامل G12D (36%)، G12C (14%) و G12V (23%) هستند. در حال حاضر، از میان جهش‌های KRAS فقط برای G12C درمان هدفمند تأییدشده وجود دارد.
سازوکار اثر Krazati چگونه است؟
- Krazati مهارکننده‌ای انتخابی و برگشت‌ناپذیر است که جهش KRAS G12C را هدف می‌گیرد.
- با اتصال کووالانسی به جایگاه سیستئین منحصربه‌فرد پروتئین KRAS G12C، آن را در حالت غیرفعال متصل به GDP قفل می‌کند و پیام‌رسانی پایین‌دستی را مهار می‌نماید.
- جهش KRAS G12C در 14% موارد سرطان ریه غیرسلول‌کوچک (KHDAK)، 3-4% سرطان‌های کولورکتال (KRK)، 2% سرطان پانکراس و سایر تومورهای جامد وجود دارد.
- دارو با ایجاد محیطی پیش‌التهابی در ریز‌محیط تومور ، ایمنی ضدتوموری را تقویت می‌کند.
تاریخچه تأیید FDA:
- 12 دسامبر 2022: Krazati برای درمان سرطان ریه غیرسلول‌کوچک (KHDAK) پیشرفته یا متاستاتیک دارای جهش KRAS G12C، تأیید تسریع‌شده FDA دریافت کرد.
- 21 ژوئن 2024: Krazati همراه با ستوکسیماب برای درمان سرطان کولورکتال متاستاتیک (KRK) دارای جهش KRAS G12C تأیید FDA گرفت.
مجوز آداگراسیب در ترکیه
Krazati با ماده مؤثره آداگراسیب هنوز از وزارت بهداشت جمهوری ترکیه مجوز نگرفته است.
آیا آداگراسیب بازپرداخت دارد؟
سازمان تأمین اجتماعی ترکیه (SGK) هزینه را پوشش نمی‌دهد.
سازوکار مقاومت
- جهش‌های ثانویه KRAS: جهش‌های اضافی پروتئین KRAS ممکن است جایگاه اتصال دارو را تغییر دهند و اثربخشی Krazati را کاهش دهند.
- تکثیر زیاد آلل KRAS G12C: تکثیر زیاد آلل KRAS G12C ممکن است مسیرهای پیام‌رسانی درون‌سلولی را دوباره فعال کند و اثر دارو را کاهش دهد.
- فعال‌سازی مجدد چندکلونی RAS-MAPK: فعال شدن دوباره مسیر RAS-MAPK از چند مسیر مختلف ممکن است اثربخشی Krazati را تضعیف کند.
- جهش و تکثیر MET: جهش و تکثیر بیش‌ازحد ژن MET ممکن است در ایجاد مقاومت به Krazati نقش داشته باشند.
- همجوشی‌های انکوژنیک: همجوشی‌های انکوژنیک در سلول ممکن است اثر Krazati را کاهش دهند و به مقاومت دارویی منجر شوند.
جذب
پس از مصرف خوراکی، سطح پلاسمایی دارو حدود 6 ساعت به اوج می‌رسد. غذا بر جذب اثر ندارد.
توزیع
Krazati به میزان 98% به پروتئین پلاسما متصل می‌شود. با مصرف منظم، سطح خونی دارو حدود 8 روز پایدار می‌شود.
متابولیسم
Krazati در کبد توسط آنزیم‌های CYP3A4 متابولیزه می‌شود. حذف عمدتاً از راه مدفوع (75%) است. حذف کلیوی فقط 5% دوز تجویزشده را تشکیل می‌دهد. نیمه‌عمر دارو حدود 23 ساعت است.
محدوده دوز
دوز توصیه‌شده 600 mg خوراکی دو بار در روز است. می‌توان همراه یا بدون غذا مصرف کرد.
تداخل دارویی
- مهارکننده‌های CYP3A4: داروهایی مانند کتوکونازول، ایتراکونازول و اریترومایسین ممکن است متابولیسم Krazati را کند و با افزایش سطح خونی، خطر سمیت را بیشتر کنند.
- القاکننده‌های CYP3A4: داروهایی مانند فنی‌توئین، کاربامازپین و ریفامپین ممکن است متابولیسم Krazati را تسریع و اثربخشی را کاهش دهند.
- سوبستراهای P-گلیکوپروتئین (P-gp): داروهایی مانند دیگوکسین، وراپامیل و دیلتیازم ممکن است سطح پلاسمایی Krazati را تغییر دهند و خطر عوارض را افزایش دهند.
- داروهای طولانی‌کننده فاصله QTc: داروهایی مانند آمیودارون و سوتالول ممکن است با طولانی کردن QTc، خطر اختلال جدی ریتم قلب را افزایش دهند.
- سوبستراهای CYP2C9 و CYP2D6: مصرف Krazati همراه با داروهایی مانند وارفارین و متوپرولول ممکن است اثر این داروها را تغییر دهد.
موارد نیازمند توجه
- نارسایی کبد: در نارسایی خفیف یا متوسط کبد تنظیم دوز لازم نیست، اما عملکرد کبد در 3 ماه اول درمان باید منظم پایش شود.
- نارسایی کلیه: در نارسایی خفیف یا متوسط کلیه تنظیم دوز لازم نیست.
- آزمایش‌های عملکرد کبد: در طول درمان، به‌ویژه 3 ماه اول، آزمایش‌های عملکرد کبد باید ماهانه پایش شوند.
- علائم گوارشی: بیماران از نظر اسهال، تهوع و استفراغ باید دقیق پایش شوند.
- پایش ECG و الکترولیت: در طول درمان باید نوار قلب منظم گرفته و سطح الکترولیت‌ها بررسی شود.
- علائم ریوی: بیماران باید از نظر علائمی مانند سرفه و تنگی نفس دقیق پایش شوند و در علائم شدید، درمان بازبینی شود.
- بارداری و شیردهی: داده کافی درباره مصرف Krazati در بارداری وجود ندارد. بنابراین باید در طول درمان و پس از آن از شیردهی پرهیز شود.
عوارض جانبی
به‌ترتیب از شایع‌ترین به کم‌شیوع‌ترین:
- عوارض گوارشی (اسهال، تهوع/استفراغ)
- سمیت ریوی (افزایش سرفه، تنگی نفس، ارتشاح ریوی، بیماری بینابینی ریه، پنومونی)
- سمیت کبدی (افزایش ALT / AST و بیلی‌روبین سرم)
- خستگی و بی‌اشتهایی
- طولانی شدن QTc و اختلالات جدی ریتم قلب مرتبط
- درد مفصل و دردهای عضلانی‌اسکلتی
- کاهش لنفوسیت و هموگلوبین، افزایش آنزیم‌های ALT و AST، هیپوکالمی، هیپوناترمی و دیگر ناهنجاری‌ها.
منابع
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
نظرهای خوانندگان
نظر خود را بنویسید
نام و دیدگاه شما فقط پس از تأیید مدیر منتشر می‌شود. نشانی ایمیل شما هرگز به بازدیدکنندگان نمایش داده نمی‌شود.
اولین نظر را شما بنویسید.