Adagrasib برای سرطان ریه با جهش KRAS G12C مثبت تأیید FDA گرفت

برای بیمارانی که تومورهایشان KRAS G12C را به‌عنوان یک جهش ژنتیکی ویژه دارند، پیش‌تر دست‌کم یک درمان سیستمیک دریافت کرده‌اند و به سرطان ریه غیرسلول‌کوچک (KHDAK) مبتلا هستند و بزرگسال‌اند، adagrasib با نام Krazati از Mirati Therapeutics, Inc. در 12 دسامبر 2022 تأیید تسریع‌شده FDA، سازمان غذا و داروی ایالات متحده، را گرفت. این دارو برای تومورهای دارای هر نوع جهش KRAS، که حدود 25% جهش‌های سرطان ریه غیرسلول‌کوچک را تشکیل می‌دهند، دومین درمان هدفمند تأییدشده است. جهش‌های KRAS G12C حدود 13% جهش‌های سرطان ریه غیرسلول‌کوچک را تشکیل می‌دهند.

KRAS چیست؟

مشخص است که KRAS با بالاترین میزان جهش در سرطان انسانی، یکی از انکوژن‌ها است. جهش‌های KRAS از طریق آبشار پیام‌رسانی RAS/MAPK موجب رشد و تکثیر انواع مختلف سرطان می‌شوند.

رایج‌ترین جهش‌های KRAS G12 عبارت‌اند از G12D (36%)، G12C (14%) و G12V (23%).

زمانی جهش‌های KRAS غیرقابل هدف‌گیری و درمان‌ناپذیر در نظر گرفته می‌شدند، اما Lumakras با ماده فعال sotorasib اثربخشی خود را در سرطان‌های ریه غیرسلول‌کوچک دارای جهش KRAS G12C نشان داد و تأیید FDA، سازمان غذا و داروی ایالات متحده، را گرفت. به این ترتیب، sotorasib در مه 2021 نخستین درمان سرطان هدف‌گیرنده KRAS شد که برای استفاده در ایالات متحده تأیید شده است.

در زیر می‌توان انواع سرطانی را دید که جهش KRAS G12C در آن‌ها شایع‌تر است: 

Adagrasib چیست؟

Adagrasib یک عامل مهارکننده RAS GTPase است که KRAS G12C را به‌طور انتخابی و برگشت‌ناپذیر مهار می‌کند و با قفل کردن سلول‌های سرطانی به گوانوزین دی‌فسفات، از رشد و تکثیر آن‌ها جلوگیری می‌کند.

adagrasib با نیمه‌عمر 24 ساعته، توزیع بافتی گسترده و فارماکوکینتیک وابسته به دوز، با مصرف خوراکی قرص به مقدار 600 mg دو بار در روز، فعالیت ژن KRAS را در سلول‌های سرطانی مهار می‌کند.

FDA همراه با این تأیید، کیت QIAGEN therascreen KRAS RGQ PCR برای بافت و Agilent Resolution ctDx FIRST Assay برای خون را نیز به‌عنوان ابزارهای تشخیصی همراه Krazati تأیید کرد. اگر جهش در بیوپسی مایع خون شناسایی نشود، باید بافت تومور آزمایش شود.

تأیید FDA بر اساس مطالعه KRYSTAL-1

این تأیید بر مطالعه KRYSTAL-1، یک کارآزمایی بالینی چندمرکزی، تک‌بازویی و برچسب‌باز در بیماران KHDAK دارای جهش‌های KRAS G12C با بیماری پیشرفته موضعی یا متاستاتیک، استوار بود. اثربخشی در 112 بیمار ارزیابی شد که بیماری‌شان هنگام یا پس از شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتین و یک مهارکننده نقطه وارسی ایمنی، تجویزشده هم‌زمان یا متوالی، پیشرفت کرده بود. بیماران تا پیشرفت بیماری یا عارضه غیرقابل‌قبول، 600 mg adagrasib خوراکی دو بار در روز دریافت کردند.

معیارهای اصلی پیامد اثربخشی، میزان پاسخ عینی تأییدشده و مدت پاسخ، با ارزیابی مرور مرکزی مستقل و کور، بودند.

• میزان پاسخ عینی 43% (فاصله اطمینان 95%: 34%، 53%) و
• میانه مدت پاسخ 8,5 ماه بود (فاصله اطمینان 95%: 6,2، 13,8).

شایع‌ترین عوارض (≥ 20%) شامل اسهال، تهوع، خستگی، استفراغ، درد عضلانی‌اسکلتی، آسیب کبد، نارسایی کلیه، تنگی نفس، ادم یا تورم، کاهش اشتها، سرفه، پنومونی یا ذات‌الریه، سرگیجه، یبوست، درد شکم و طولانی شدن فاصله QTc در EKG بودند. شایع‌ترین ناهنجاری‌های آزمایشگاهی (≥ 25%) شامل کاهش لنفوسیت‌ها، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز (AST)، کاهش سدیم، کاهش هموگلوبین، افزایش کراتینین، کاهش آلبومین، افزایش آلانین آمینوترانسفراز (ALT)، افزایش لیپاز، کاهش پلاکت، کاهش منیزیم و کاهش پتاسیم بودند.

دوز توصیه‌شده قرص adagrasib تا پیشرفت بیماری یا عارضه غیرقابل‌قبول، 600 mg دو بار در روز است.