Адаграсиб получил одобрение FDA при раке легкого с мутацией KRAS G12C

При опухолях с KRAS G12C — так называется особая генетическая мутация — у пациентов, ранее получавших хотя бы одну системную терапию и имеющих немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), во взрослом возрасте препарат адаграсиб (Krazati, Mirati Therapeutics, Inc.) получил ускоренное одобрение FDA — Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США — 12 декабря 2022 года. Это одобренная для опухолей с какой-либо мутацией KRAS, составляющих около 25% мутаций при немелкоклеточном раке легкого, вторая таргетная терапия. Мутации KRAS G12C представляют примерно 13% мутаций немелкоклеточного рака легкого.

Что такое KRAS?

Известно, что KRAS — один из наиболее часто мутирующих при раке человека онкогенов . Мутации KRAS обеспечивают рост и размножение разных видов рака через сигнальный каскад RAS/MAPK.

Самые распространенные мутации KRAS G12 — G12D (36%), G12C (14%) и G12V (23%).

Мутации KRAS когда-то считали недоступными для таргетного воздействия и лечения, но препарат Lumakras с действующим веществом соторасиб оказался эффективен при немелкоклеточном раке легкого с мутацией KRAS G12C и получил одобрение FDA — Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США. В мае 2021 года соторасиб стал первым таргетным противоопухолевым лечением KRAS, одобренным в США.

Ниже показаны виды рака, при которых чаще всего встречается мутация KRAS G12C: 

Что такое адаграсиб?

Адаграсиб — ингибитор RAS-ГТФазы, избирательно и необратимо подавляющий KRAS G12C. Он удерживает раковые клетки в состоянии, связанном с гуанозиндифосфатом, препятствуя их росту и размножению.

Период полувыведения адаграсиба — 24 часа; он широко распределяется в тканях и имеет дозозависимую фармакокинетику. Прием таблеток внутрь по 600 mg дважды в сутки подавляет активность гена KRAS в раковых клетках.

Одновременно FDA одобрило набор QIAGEN therascreen KRAS RGQ PCR по ткани и Agilent Resolution ctDx FIRST Assay по крови как сопутствующие диагностические средства для Krazati. Если жидкостная биопсия крови не выявляет мутацию, следует исследовать ткань опухоли.

Одобрение FDA по исследованию KRYSTAL-1

Основанием стало многоцентровое одногрупповое открытое клиническое исследование KRYSTAL-1 у пациентов с местнораспространенным или метастатическим НМРЛ с мутацией KRAS G12C. Эффективность оценивали у 112 пациентов с прогрессированием во время или после химиотерапии на основе платины и ингибитора иммунных контрольных точек, проводившихся одновременно или последовательно. Адаграсиб принимали внутрь по 600 mg дважды в сутки до прогрессирования или неприемлемой токсичности.

Основные показатели эффективности — подтвержденная частота объективного ответа и длительность ответа по слепой независимой центральной оценке.

• Частота объективного ответа составляла 43% (95% ДИ: 34%, 53%), а
• медиана длительности ответа — 8,5 месяца (95% ДИ: 6,2, 13,8).

Самые частые (≥ 20%) нежелательные явления: диарея, тошнота, утомляемость, рвота, мышечно-скелетная боль, повреждение печени, почечная недостаточность, одышка, отек, снижение аппетита, кашель, пневмония, головокружение, запор, боль в животе и удлинение интервала QTc на ЭКГ. Самые частые (≥ 25%) лабораторные отклонения: снижение лимфоцитов, повышение аспартатаминотрансферазы (AST), снижение натрия и гемоглобина, повышение креатинина, снижение альбумина, повышение аланинаминотрансферазы (ALT) и липазы, снижение тромбоцитов, магния и калия.

Рекомендованная доза таблеток адаграсиба — 600 mg дважды в сутки до прогрессирования болезни или неприемлемой токсичности.