Adagrasib erhält FDA-Zulassung bei Lungenkrebs mit KRAS-G12C-Mutation

Für erwachsene Patienten, deren Tumoren eine KRAS G12C  genannte besondere genetische Mutation aufweisen, die bereits mindestens eine systemische Therapie erhalten haben und an  nicht kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) leiden, erhielt das zielgerichtete Medikament Adagrasib (Krazati, Mirati Therapeutics, Inc.) am 12. Dezember 2022 eine beschleunigte Zulassung der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA. Für Tumoren mit irgendeiner KRAS-Mutation, die etwa 25% der Mutationen bei nicht kleinzelligem Lungenkrebs ausmachen, ist es die zweite zielgerichtete Behandlung. KRAS-G12C-Mutationen machen bei nicht kleinzelligem Lungenkrebs ungefähr  13% der Mutationen bei dieser Krebsart.

Was ist KRAS?

KRAS ist bekanntlich eines der beim Menschen am häufigsten mutierten  Onkogene . KRAS-Mutationen ermöglichen über die RAS/MAPK-Signalkaskade das Wachstum und die Vermehrung verschiedener Krebsarten.

Die häufigsten KRAS-G12-Mutationen sind G12D (36%), G12C (14%) und G12V (23%).

KRAS-Mutationen galten früher als nicht gezielt behandelbar. Die Wirksamkeit von  Lumakras mit dem Wirkstoff Sotorasib gegen nicht kleinzelligen Lungenkrebs mit KRAS-G12C-Mutation wurde jedoch nachgewiesen, und das Medikament erhielt eine FDA-Zulassung. Im Mai 2021 wurde Sotorasib damit zur ersten in den USA zugelassenen KRAS-gerichteten Krebstherapie.

Die folgende Abbildung zeigt die Krebsarten, bei denen die KRAS-G12C-Mutation am häufigsten vorkommt: 

Was ist Adagrasib?

Adagrasib ist ein RAS-GTPase-Inhibitor, der KRAS G12C selektiv und irreversibel hemmt. Indem er Krebszellen auf Guanosindiphosphat fixiert, verhindert er deren Wachstum und Vermehrung.

Mit einer Halbwertszeit von 24 Stunden, breiter Gewebeverteilung und dosisabhängiger Pharmakokinetik hemmt Adagrasib bei zweimal täglicher oraler Einnahme von 600 mg als Tablette die KRAS-Genaktivität in Krebszellen.

Mit dieser Zulassung ließ die FDA außerdem das QIAGEN therascreen KRAS RGQ PCR Kit für Gewebe und den Agilent Resolution ctDx FIRST Assay für Blut als begleitende Diagnostik für Krazati zu. Wird die Mutation in einer Flüssigbiopsie aus Blut nicht nachgewiesen, muss das Tumorgewebe untersucht werden.

FDA-Zulassung auf Grundlage der KRYSTAL-1-Studie

Die Zulassung beruhte auf KRYSTAL-1, einer multizentrischen, einarmigen, offenen klinischen Studie bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit KRAS-G12C-Mutation. Die Wirksamkeit wurde bei 112 Patienten untersucht, deren Erkrankung während oder nach einer gleichzeitig oder nacheinander verabreichten platinbasierten Chemotherapie und einem Immuncheckpoint-Inhibitor fortgeschritten war. Sie erhielten zweimal täglich 600 mg Adagrasib oral bis zur Progression oder zu nicht akzeptablen Nebenwirkungen.

Die wichtigsten Wirksamkeitsendpunkte waren die bestätigte objektive Ansprechrate und die Ansprechdauer, beurteilt durch eine verblindete unabhängige zentrale Prüfung.

• Die objektive Ansprechrate betrug 43% (95% KI: 34%, 53%), und
• die mediane Ansprechdauer lag bei 8,5 Monaten (95% KI: 6,2, 13,8).

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 20%) waren Durchfall, Übelkeit, Müdigkeit, Erbrechen, Schmerzen des Bewegungsapparats, Leberschädigung, Niereninsuffizienz, Atemnot, Ödeme, verminderter Appetit, Husten, Pneumonie, Schwindel, Verstopfung, Bauchschmerzen und eine Verlängerung des QTc-Intervalls im EKG. Die häufigsten Laborabweichungen (≥ 25%) waren verringerte Lymphozyten, erhöhte Aspartat-Aminotransferase (AST), vermindertes Natrium, vermindertes Hämoglobin, erhöhtes Kreatinin, vermindertes Albumin, erhöhte Alanin-Aminotransferase (ALT), erhöhte Lipase sowie verringerte Thrombozyten-, Magnesium- und Kaliumwerte.

Die empfohlene Tablettendosis von Adagrasib beträgt zweimal täglich 600 mg bis zur Progression oder zu nicht akzeptablen Nebenwirkungen.