KRAS G12C მუტაციის დადებითი ფილტვის კიბოსთვის ადაგრასიბმა FDA-ის დამტკიცება მიიღო

ზრდასრული პაციენტებისთვის, რომელთა სიმსივნეს KRAS G12C სახელწოდების სპეციფიკური გენეტიკური მუტაცია აქვს და რომლებმაც მანამდე სულ მცირე ერთი სისტემური მკურნალობა მიიღეს, არაწვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბოს (KHDAK) სამკურნალოდ მიზნობრივ პრეპარატ ადაგრასიბს (Krazati, Mirati Therapeutics, Inc.) FDA-მ (აშშ-ის სურსათისა და მედიკამენტების ადმინისტრაციამ) 2022 წლის 12 დეკემბერს დაჩქარებული დამტკიცება მიანიჭა. ეს არის სიმსივნეებისთვის, რომლებსაც ნებისმიერი KRAS მუტაცია აქვთ — რაც არაწვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბოს მუტაციათა დაახლოებით 25%-ს შეადგენს — დამტკიცებული მეორე მიზნობრივი მკურნალობა. KRAS G12C მუტაციები არაწვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბოს მუტაციათა დაახლოებით 13%-ს წარმოადგენს.

რა არის KRAS?

ცნობილია, რომ KRAS ადამიანის კიბოში ყველაზე ხშირად მუტირებული ონკოგენებიდან ერთ-ერთია. KRAS-ის მუტაციები RAS/MAPK სასიგნალო კასკადის მეშვეობით მრავალი ტიპის კიბოს ზრდასა და გამრავლებას უზრუნველყოფს.

ყველაზე გავრცელებული KRAS G12 მუტაციებია G12D (36%), G12C (14%) და G12V (23%).

KRAS მუტაციები ოდესღაც სამიზნედ ქცევისა და მკურნალობისთვის მიუწვდომლად მიიჩნეოდა, მაგრამ სოტორასიბის მოქმედი ნივთიერების შემცველი Lumakras არაწვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბოს KRAS G12C მუტაციის წინააღმდეგ ეფექტიანი აღმოჩნდა და FDA-ის (აშშ-ის სურსათისა და მედიკამენტების ადმინისტრაციის) დამტკიცება მიიღო. ამგვარად, 2021 წლის მაისში სოტორასიბი აშშ-ში გამოსაყენებლად დამტკიცებული პირველი KRAS-ზე მიმართული კიბოს მკურნალობა გახდა.

ქვემოთ ნაჩვენებია კიბოს ტიპები, რომლებშიც KRAS G12C მუტაცია ყველაზე ხშირად გვხვდება: 

რა არის ადაგრასიბი?

ადაგრასიბი RAS GTPაზის დამთრგუნველი აგენტია, რომელიც KRAS G12C-ს შერჩევითად და შეუქცევადად თრგუნავს და კიბოს უჯრედების გუანოზინდიფოსფატზე ჩაკეტვით მათ ზრდასა და გამრავლებას უშლის ხელს.

24 საათიანი ნახევარდაშლის პერიოდით, ქსოვილებში ფართო განაწილებითა და დოზაზე დამოკიდებული ფარმაკოკინეტიკით, ადაგრასიბის დღეში ორჯერ 600 mg დოზით, აბის სახით პერორალური მიღება კიბოს უჯრედებში KRAS გენის აქტივობას თრგუნავს.

ამ დამტკიცებასთან ერთად FDA-მ Krazati-ს თანმხლებ სადიაგნოსტიკო საშუალებებად ასევე დაამტკიცა QIAGEN therascreen KRAS RGQ PCR ნაკრები (ქსოვილისთვის) და Agilent Resolution ctDx FIRST Assay (სისხლისთვის). თუ სისხლის თხევად ბიოფსიაში მუტაცია არ გამოვლინდა, სიმსივნური ქსოვილი უნდა შემოწმდეს.

FDA-ის დამტკიცება KRYSTAL-1 კვლევის საფუძველზე

დამტკიცება დაეფუძნა KRYSTAL-1-ს, მულტიცენტრულ, ერთჯგუფიან, ღია კლინიკურ კვლევას, რომელშიც KRAS G12C მუტაციის მქონე ლოკალურად გავრცელებული ან მეტასტაზური KHDAK-ის პაციენტები მონაწილეობდნენ. ეფექტიანობა შეფასდა 112 პაციენტში, რომელთა დაავადება პროგრესირებდა ერთდროულად ან თანმიმდევრულად ჩატარებული პლატინაზე დაფუძნებული ქიმიოთერაპიისა და იმუნური საკონტროლო წერტილის ინჰიბიტორის მიღებისას ან შემდეგ. პაციენტები დაავადების პროგრესირებამდე ან მიუღებელ გვერდით მოვლენამდე დღეში ორჯერ პერორალურად 600 mg ადაგრასიბს იღებდნენ.

ეფექტიანობის ძირითადი გამოსავლები იყო დადასტურებული ობიექტური პასუხის სიხშირე და პასუხის ხანგრძლივობა, შეფასებული ბრმა დამოუკიდებელი ცენტრალური განხილვით.

• ობიექტური პასუხის სიხშირე იყო 43% (95% GA: 34%, 53%) და
• პასუხის მედიანური ხანგრძლივობა — 8,5 თვე (95% GA: 6,2, 13,8).

ყველაზე ხშირი (≥ 20%) გვერდითი მოვლენები იყო დიარეა, გულისრევა, დაღლილობა, ღებინება, კუნთ-სახსროვანი ტკივილი, ღვიძლის დაზიანება, თირკმლის უკმარისობა, ქოშინი, შეშუპება, მადის დაქვეითება, ხველა, პნევმონია (ფილტვების ანთება), თავბრუსხვევა, ყაბზობა, მუცლის ტკივილი და ეკგ-ზე QTc ინტერვალის გახანგრძლივება. ყველაზე ხშირი (≥ 25%) ლაბორატორიული გადახრები იყო ლიმფოციტების შემცირება, ასპარტატამინოტრანსფერაზის (AST) მომატება, ნატრიუმის შემცირება, ჰემოგლობინის შემცირება, კრეატინინის მომატება, ალბუმინის შემცირება, ალანინამინოტრანსფერაზის (ALT) მომატება, ლიპაზის მომატება, თრომბოციტების შემცირება, მაგნიუმის შემცირება და კალიუმის შემცირება.

ადაგრასიბის ტაბლეტების რეკომენდებული დოზაა დღეში ორჯერ 600 mg, დაავადების პროგრესირებამდე ან მიუღებელ გვერდით მოვლენამდე.