KRAS G12C mutasiyası müsbət ağciyər xərçəngi üçün adagrasib FDA təsdiqi aldı

Şişlərində KRAS G12C adlanan xüsusi genetik mutasiya olan və əvvəllər ən azı bir sistemik müalicə almış kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi (KHDAK) olan yetkin xəstələr üçün adagrasib (Krazati, Mirati Therapeutics, Inc.) adlı hədəfli dərmana FDA (ABŞ Qida və Dərman İdarəsi) 12 dekabr 2022-ci ildə sürətləndirilmiş təsdiq verdi. Bu, kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçənglərindəki mutasiyaların təxminən 25%-ini təşkil edən hər hansı KRAS mutasiyasına malik şişlər üçün təsdiqlənmiş ikinci hədəfli müalicədir. KRAS G12C mutasiyaları kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçənglərindəki mutasiyaların təxminən 13%-ini təşkil edir.

KRAS nədir?

KRAS-ın insan xərçənglərində ən yüksək nisbətdə mutasiyaya uğrayan onkogenlərdən biri olduğu məlumdur. KRAS-dakı mutasiyalar RAS/MAPK siqnal kaskadı vasitəsilə bir neçə xərçəng növünün böyüməsini və çoxalmasını təmin edir.

Ən çox rast gəlinən KRAS G12 mutasiyaları G12D (36%), G12C (14%) və G12V-dir (23%).

KRAS mutasiyaları bir vaxtlar hədəflənməsi və müalicəsi mümkün olmayan hesab edilirdi, lakin təsiredici maddəsi sotorasib olan Lumakras adlı dərmanın KRAS G12C mutasiyalı kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçənglərinə qarşı təsirli olduğu sübut edildi və FDA (ABŞ Qida və Dərman İdarəsi) təsdiqi aldı. Beləliklə, 2021-ci ilin mayında sotorasib ABŞ-da istifadə üçün təsdiqlənən ilk KRAS hədəfli xərçəng müalicəsi oldu.

Aşağıda KRAS G12C mutasiyasının ən çox rast gəlindiyi xərçəng növlərini görmək olar: 

Adagrasib nədir?

Adagrasib KRAS G12C-ni seçici və geri dönməz şəkildə bloklayan, xərçəng hüceyrələrini quanozin difosfata bağlı vəziyyətdə kilidləyərək hüceyrələrin böyüməsinin və çoxalmasının qarşısını alan RAS GTPaza inhibitorudur.

24 saatlıq yarımparçalanma müddəti, toxumalarda geniş yayılması və dozadan asılı farmakokinetikası ilə gündə iki dəfə 600 mg dozada ağızdan həb şəklində adagrasib qəbulu xərçəng hüceyrələrində KRAS geninin aktivliyini bloklayır.

Bu təsdiqlə yanaşı FDA QIAGEN therascreen KRAS RGQ PCR kitini (toxuma) və Agilent Resolution ctDx FIRST Assay testini (qandan) Krazati üçün müşayiətedici diaqnostika vasitələri kimi də təsdiqlədi. Qandan aparılan maye biopsiyada mutasiya aşkarlanmazsa, şiş toxuması yoxlanmalıdır.

KRYSTAL-1 tədqiqatı ilə alınan FDA təsdiqi

Təsdiq KRAS G12C mutasiyaları olan yerli irəliləmiş və ya metastatik KHDAK xəstələrini əhatə edən çoxmərkəzli, təkqollu, açıq etiketli klinik tədqiqat olan KRYSTAL-1-ə əsaslanırdı. Effektivlik eyni vaxtda və ya ardıcıl verilən platin əsaslı kimyaterapiya və immun nəzarət nöqtəsi inhibitoru zamanı və ya sonrasında xəstəliyi irəliləyən 112 xəstədə qiymətləndirildi. Xəstələr xəstəlik irəliləyənədək və ya qəbuledilməz yan təsir yarananadək gündə iki dəfə ağızdan 600 mg adagrasib aldılar.

Əsas effektivlik nəticələri kor müstəqil mərkəzi qiymətləndirmə ilə müəyyən edilən təsdiqlənmiş obyektiv cavab nisbəti və cavab müddəti idi.

• Obyektiv cavab nisbəti 43% (95% GA: 34%, 53%) və
• Median cavab müddəti 8,5 ay idi (95% GA: 6,2, 13,8).

Ən çox rast gəlinən (≥ 20%) yan təsirlər ishal, ürəkbulanma, yorğunluq, qusma, əzələ-skelet ağrısı, qaraciyər zədələnməsi, böyrək çatışmazlığı, təngnəfəslik, ödem (şişkinlik), iştahanın azalması, öskürək, pnevmoniya (sətəlcəm), başgicəllənmə, qəbizlik, qarın ağrısı və EKQ-də QTc intervalının uzanmasıdır. Ən çox rast gəlinən (≥ 25%) laborator anormallıqlar limfositlərin azalması, aspartat aminotransferazanın (AST) artması, natriumun azalması, hemoqlobinin azalması, kreatininin artması, albuminin azalması, alanin aminotransferazanın (ALT) artması, lipazanın artması, trombositlərin azalması, maqneziumun azalması və kaliumun azalması idi.

Tövsiyə olunan adagrasib tablet dozası xəstəlik irəliləyənədək və ya qəbuledilməz yan təsir yarananadək gündə iki dəfə 600 mg-dır.