Adagrasib a primit aprobarea FDA pentru cancerul pulmonar cu mutație KRAS G12C

La adulții ale căror tumori prezintă KRAS G12C , o anumită mutație genetică, și care au primit anterior cel puțin un tratament sistemic, având cancer pulmonar fără celule mici (KHDAK), medicamentul țintit adagrasib (Krazati, Mirati Therapeutics, Inc.) a primit aprobarea accelerată a FDA (Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA) la 12 decembrie 2022. Pentru tumorile cu orice mutație KRAS, care reprezintă aproximativ 25% dintre mutațiile cancerelor pulmonare fără celule mici, aceasta este a doua terapie țintită aprobată. Mutațiile KRAS G12C reprezintă aproximativ 13% dintre mutațiile cancerelor pulmonare fără celule mici.

Ce este KRAS?

KRAS este cunoscută ca una dintre oncogenele  cu cea mai mare frecvență a mutațiilor în cancerul uman. Mutațiile KRAS determină creșterea și multiplicarea mai multor tipuri de cancer prin cascada de semnalizare RAS/MAPK.

Cele mai frecvente mutații KRAS G12 sunt G12D (36%), G12C (14%) și G12V (23%).

Mutațiile KRAS erau considerate cândva imposibil de țintit și tratat, însă medicamentul Lumakras, cu substanța activă sotorasib, și-a demonstrat eficacitatea în cancerele pulmonare fără celule mici cu mutație KRAS G12C și a primit aprobarea FDA (Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA). Astfel, în mai 2021, sotorasib a devenit prima terapie oncologică țintită anti-KRAS aprobată în SUA.

Mai jos sunt prezentate cancerele în care mutația KRAS G12C este întâlnită cel mai frecvent: 

Ce este adagrasib?

Adagrasib este un inhibitor al RAS GTPazei care inhibă selectiv și ireversibil KRAS G12C, blocând celulele canceroase în starea de guanozin-difosfat și împiedicând astfel creșterea și multiplicarea lor.

Cu un timp de înjumătățire de 24 de ore, distribuție tisulară amplă și farmacocinetică dependentă de doză, adagrasib administrat oral, sub formă de comprimate, în doză de 600 mg de două ori pe zi, inhibă activitatea genei KRAS în celulele canceroase.

Odată cu această aprobare, FDA a autorizat și kitul QIAGEN therascreen KRAS RGQ PCR (din țesut) și Agilent Resolution ctDx FIRST Assay (din sânge) drept teste diagnostice companion pentru Krazati. Dacă biopsia lichidă din sânge nu identifică mutația, trebuie testat țesutul tumoral.

Aprobarea FDA pe baza studiului KRYSTAL-1

Aprobarea s-a bazat pe KRYSTAL-1, un studiu clinic multicentric, deschis, cu un singur braț, la pacienți cu KHDAK local avansat sau metastatic și mutații KRAS G12C. Eficacitatea a fost evaluată la 112 pacienți cu progresie în timpul sau după chimioterapia pe bază de platină și un inhibitor al punctelor de control imun, administrate concomitent sau succesiv. Pacienții au primit oral 600 mg de adagrasib de două ori pe zi, până la progresie sau toxicitate inacceptabilă.

Principalele criterii de eficacitate au fost rata răspunsului obiectiv confirmat și durata răspunsului, evaluate prin analiză centrală independentă, în orb.

• Rata răspunsului obiectiv a fost de 43% (interval de încredere [CI] de 95%: 34%, 53%), iar
• durata mediană a răspunsului a fost de 8,5 luni (CI de 95%: 6,2, 13,8).

Cele mai frecvente reacții adverse (≥ %20) au fost diareea, greața, oboseala, vărsăturile, durerea musculoscheletală, afectarea hepatică, insuficiența renală, dispneea, edemul, scăderea apetitului, tusea, pneumonia, amețeala, constipația, durerea abdominală și prelungirea intervalului QTc pe ECG. Cele mai frecvente modificări de laborator (≥ %25) au fost scăderea limfocitelor, creșterea aspartat-aminotransferazei (AST), scăderea sodiului și hemoglobinei, creșterea creatininei, scăderea albuminei, creșterea alanin-aminotransferazei (ALT) și lipazei și scăderea trombocitelor, magneziului și potasiului.

Doza recomandată de adagrasib comprimate este de 600 mg de două ori pe zi, până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.