Adagrasib (Krazati) nədir? FDA təsdiqi, Türkiyədə qeydiyyatı və ödənişin qarşılanması

• FDA tərəfindən təsdiqlənib: Bəli (ilk təsdiq tarixi 12 dekabr 2022)
• Ticarət adı: Krazati 
• Təsiredici maddənin adı: Adagrasib
• Tətbiq üsulu: Ağızdan
• Sinfi: Siqnal ötürülməsi inhibitoru, KRAS G12C inhibitoru
• Kateqoriyası: Hədəfli vasitə
• İstehsalçı: : Mirati Therapeutics 
• Türkiyədə paylanması: Yoxdur
• Təsdiqləndiyi xərçənglər:
  • Kiçikhüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi
  • Metastatik kolorektal xərçəng

Adagrasib nədir?

Adagrasib təsiredici maddəli Krazati, KRAS G12C mutasiyası olan xərçəng hüceyrələrini hədəfləyən seçici və geridönməz inhibitordur. Bu dərman KRAS G12C zülalının aktivləşməsinin qarşısını alaraq hüceyrədaxili siqnal ötürülməsini dayandırır və şiş hüceyrələrinin çoxalmasına mane olur.

KRAS nədir?

KRAS-ın insan xərçənglərində ən çox mutasiyaya uğrayan onkogenlərdən biri olduğu məlumdur. KRAS mutasiyaları RAS/MAPK siqnal kaskadı vasitəsilə müxtəlif xərçəng növlərinin böyüməsini və çoxalmasını təmin edir.

KRAS mutasiyaları bir vaxtlar hədəflənə və müalicə oluna bilməyən hesab edilirdi, lakin sotorasib təsiredici maddəli Lumakras adlı dərmanın KRAS G12C mutasiyalı KHDAK-lara qarşı təsirli olduğu sübut edildi və 2021-ci ilin mayında FDA təsdiqi aldı. Beləliklə, sotorasib təsdiqlənmiş ilk KRAS-hədəfli xərçəng müalicəsi oldu.

Ən geniş yayılmış KRAS G12 mutasiyaları G12D (36%), G12C (14%) və G12V-dir (23%). KRAS mutasiyaları arasında hazırda yalnız G12C üçün təsdiqlənmiş hədəfli müalicə mövcuddur.

Krazati-nin təsir mexanizmi necədir?

• Krazati KRAS G12C mutasiyasını hədəfləyən seçici və geridönməz inhibitordur.
• KRAS G12C zülalının özünəməxsus sistein bölgəsinə kovalent bağlanaraq zülalı qeyri-aktiv, GDP-yə bağlı vəziyyətdə kilidləyir və bununla aşağı axın siqnal ötürülməsinin qarşısını alır.
• KRAS G12C mutasiyası kiçikhüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi (KHDAK) hallarının 14%-ində, kolorektal xərçənglərin (KRK) 3-4%-ində, mədəaltı vəzi xərçənginin 2%-ində və digər solid şişlərdə mövcuddur.
• Dərman şiş mikromühitində iltihabı təşviq edən mühit yaradaraq şiş əleyhinə immuniteti dəstəkləyir.

FDA təsdiq tarixçəsi:

• 12 dekabr 2022: Krazati KRAS G12C mutasiyalı, irəliləmiş və ya metastatik kiçikhüceyrəli olmayan ağciyər xərçənginin (KHDAK) müalicəsi üçün FDA-dan sürətləndirilmiş təsdiq aldı.
• 21 iyun 2024: Krazati setuksimabla birlikdə KRAS G12C mutasiyalı metastatik kolorektal xərçəngin (KRK) müalicəsi üçün FDA təsdiqi aldı.

Adagrasibin Türkiyədə qeydiyyatı

Adagrasib təsiredici maddəli Krazati Türkiyə Respublikasının Səhiyyə Nazirliyi tərəfindən hələ qeydiyyata alınmayıb.

Adagrasibin ödənişi qarşılanırmı?

Türkiyənin Sosial Təminat Qurumu (SGK) tərəfindən ödənişi qarşılanmır.

Davamlılıq mexanizmi

• İkincili KRAS mutasiyaları: KRAS zülalında yaranan əlavə mutasiyalar dərmanın bağlanma bölgələrində dəyişikliklər yaradaraq Krazati-nin effektivliyini azalda bilər.
• KRAS G12C allelinin yüksək səviyyədə çoxalması: KRAS G12C allelinin yüksək səviyyədə çoxalması hüceyrədaxili siqnal yollarını yenidən fəallaşdıraraq dərmanın təsirini zəiflədə bilər.
• Poliklonal RAS-MAPK yenidən aktivləşməsi: RAS-MAPK siqnal yolunun müxtəlif yollarla yenidən aktivləşməsi Krazati-nin effektivliyini zəiflədə bilər.
• MET mutasiyaları və çoxalması: MET genindəki mutasiyalar və bu genin həddindən artıq çoxalması Krazati-yə qarşı davamlılığın yaranmasına töhfə verə bilər.
• Onkogen füzyonlar: Hüceyrədə baş verən onkogen füzyonlar Krazati-nin təsirini azalda və dərmana qarşı davamlılıq yarada bilər.

Sorulma

Ağızdan qəbul edildikdə dərmanın plazma səviyyələri təxminən 6 saat ərzində ən yüksək həddə çatır. Qida dərmanın sorulmasına təsir etmir.

Paylanma

Krazati plazma zülallarına 98% nisbətində bağlanır. Müntəzəm istifadə zamanı qanda dərman səviyyəsi təxminən 8 gün ərzində sabitləşir.

Metabolizm

Krazati qaraciyərdə CYP3A4 fermentləri tərəfindən metabolizə olunur. Dərman əsasən nəcislə xaric edilir (75%). Böyrəklərlə xaric edilmə isə tətbiq olunan dozanın yalnız 5%-ini təşkil edir. Dərmanın yarımxaricolma dövrü təxminən 23 saatdır.

Doza aralığı

Tövsiyə olunan doza gündə iki dəfə ağızdan qəbul edilən 600 mg-dır. Yeməklə birlikdə və ya yeməksiz qəbul oluna bilər.

Dərman qarşılıqlı təsiri

• CYP3A4 inhibitorları: Ketokonazol, itrakonazol və eritromisin kimi dərmanlar Krazati-nin metabolizmini ləngidə, qanda səviyyəsini artıraraq toksiklik riskini yüksəldə bilər.
• CYP3A4 induktorları: Fenitoin, karbamazepin və rifampin kimi dərmanlar Krazati-nin metabolizmini sürətləndirərək effektivliyini azalda bilər.
• P-qlikoprotein (P-gp) substratları: Diqoksin, verapamil və diltiazem kimi dərmanlar Krazati-nin plazma səviyyələrinə təsir edə və yan təsir riskini artıra bilər.
• QTc intervalını uzadan dərmanlar: Amiodaron və sotalol kimi dərmanlar QTc intervalını uzadaraq ciddi ürək ritmi pozuntuları riskini artıra bilər.
• CYP2C9 və CYP2D6 substratları: Varfarin və metoprolol kimi dərmanlarla Krazati-nin birlikdə istifadəsi həmin dərmanların təsirlərini dəyişdirə bilər.

Diqqət yetirilməli hallar

1. Qaraciyər çatışmazlığı: Yüngül və ya orta dərəcəli qaraciyər çatışmazlığı olan xəstələrdə dozanın tənzimlənməsi lazım deyil. Lakin müalicənin ilk 3 ayında qaraciyər funksiyaları müntəzəm izlənməlidir.
2. Böyrək çatışmazlığı: Yüngül və ya orta dərəcəli böyrək çatışmazlığı olan xəstələrdə dozanın tənzimlənməsi lazım deyil.
3. Qaraciyər funksiyası analizləri: Müalicə boyu, xüsusilə ilk 3 ayda qaraciyər funksiyası analizləri hər ay izlənməlidir.
4. Mədə-bağırsaq əlamətləri: İshal, ürəkbulanma və qusma kimi mədə-bağırsaq yan təsirləri baxımından xəstələr yaxından izlənməlidir.
5. ECG və elektrolitlərin izlənməsi: Müalicə zamanı müntəzəm EKG çəkilməli və elektrolit səviyyələri yoxlanılmalıdır.
6. Ağciyər əlamətləri: Öskürək və təngnəfəslik kimi ağciyərlə bağlı əlamətlər baxımından xəstələr yaxından izlənməli, ciddi əlamətlər olduqda müalicə yenidən nəzərdən keçirilməlidir.
7. Hamiləlik və südvermə: Krazati-nin hamiləlik zamanı istifadəsinə dair yetərli məlumat yoxdur. Buna görə müalicə zamanı və sonrasında südvermədən çəkinmək lazımdır.

Yan təsirlər

Ən çox görüləndən ən az görülənə doğru yan təsirlər bunlardır:

• Mədə-bağırsaq yan təsirləri (ishal, ürəkbulanma/qusma)
• Ağciyər toksikliyi (artan öskürək, təngnəfəslik, ağciyər infiltratları, interstisial ağciyər xəstəliyi, pnevmoniya)
• Hepatotoksiklik (ALT / AST və serum bilirubin səviyyələrinin artması)
• Yorğunluq və iştahasızlıq
• QTc uzanması və buna bağlı ciddi ürək ritmi pozuntuları
• Artralgiya və əzələ-skelet ağrıları
• Limfosit sayının azalması, hemoqlobin səviyyəsinin düşməsi, ALT və AST fermentlərinin artması, hipokaliemiya və hiponatriemiya kimi pozuntular.