Ce este adagrasib (Krazati)? Aprobarea FDA, autorizarea în Turcia și rambursarea

• Aprobat de FDA: Da (prima aprobare la 12 decembrie 2022)
• Denumire comercială: Krazati 
• Substanță activă: Adagrasib
• Mod de administrare: Oral
• Clasă: Inhibitor al transmiterii semnalului, inhibitor KRAS G12C
• Categorie: Agent țintit
• Producător: : Mirati Therapeutics 
• Distribuție în Turcia: Nu există
• Cancere pentru care este aprobat:
  • Cancer pulmonar fără celule mici
  • Cancer colorectal metastatic

Ce este adagrasib?

Cu substanța activă adagrasib, Krazati este un inhibitor selectiv și ireversibil care vizează celulele cu mutație KRAS G12C. Împiedică activarea proteinei KRAS G12C, oprește semnalizarea intracelulară și previne multiplicarea celulelor tumorale.

Ce este KRAS?

Se știe că KRAS este una dintre  oncogenele  cel mai frecvent mutate în cancerele umane. Mutațiile KRAS permit creșterea și multiplicarea mai multor cancere prin cascada de semnalizare RAS/MAPK.

Mutațiile KRAS erau cândva considerate imposibil de țintit și de tratat, dar  Lumakras, cu substanța activă sotorasib , s-a dovedit eficient împotriva NSCLC cu mutație KRAS G12C și a primit aprobarea FDA în mai 2021. Sotorasib a devenit astfel prima terapie oncologică aprobată care vizează KRAS.

Cele mai frecvente mutații KRAS G12 sunt G12D (36%),  G12C (14%)  și G12V (23%). Deocamdată, dintre mutațiile KRAS, doar pentru G12C există o terapie țintită aprobată.

Cum acționează Krazati?

• Krazati este un inhibitor selectiv și ireversibil al mutației KRAS G12C.
• Se leagă covalent de regiunea unică de cisteină a proteinei KRAS G12C, blocând-o într-o stare inactivă legată de GDP și inhibând astfel semnalizarea din aval.
• Mutația KRAS G12C apare în 14% dintre cazurile de cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC), în 3-4% dintre cancerele colorectale (CCR), în 2% dintre cancerele pancreatice și în alte tumori solide.
• Medicamentul sprijină imunitatea antitumorală prin crearea, în micromediul tumoral , a unui mediu proinflamator.

Istoricul aprobării FDA:

• 12 decembrie 2022: Krazati a primit aprobarea accelerată FDA pentru cancerul pulmonar fără celule mici (NSCLC) avansat sau metastatic cu mutație KRAS G12C.
• 21 iunie 2024: Krazati a primit aprobarea FDA în asociere cu cetuximab pentru cancerul colorectal metastatic (CCR) cu mutație KRAS G12C.

Autorizarea adagrasibului în Turcia

Krazati, cu substanța activă adagrasib, nu a fost încă autorizat de Ministerul Sănătății al Republicii Turcia.

Adagrasib este rambursat?

Nu este rambursat de Instituția de Asigurări Sociale din Turcia (SGK).

Mecanismul rezistenței

• Mutații KRAS secundare: Mutațiile suplimentare ale proteinei KRAS pot modifica regiunile de legare și pot reduce eficacitatea Krazati.
• Amplificarea la nivel înalt a alelei KRAS G12C: Amplificarea la nivel înalt a alelei KRAS G12C poate reactiva căile de semnalizare intracelulară și poate slăbi efectul medicamentului.
• Reactivarea policlonală RAS-MAPK: Reactivarea semnalizării RAS-MAPK prin mai multe căi poate reduce eficacitatea Krazati.
• Mutații și amplificare MET: Mutațiile genei MET și amplificarea sa excesivă pot contribui la rezistența față de Krazati.
• Fuziuni oncogenice: Fuziunile oncogenice celulare pot reduce efectul Krazati și pot provoca rezistență.

Absorbție

După administrarea orală, concentrația plasmatică maximă este atinsă în aproximativ 6 ore. Alimentele nu influențează absorbția.

Distribuție

Krazati se leagă de proteinele plasmatice în proporție de 98%. La administrare regulată, concentrațiile sanguine devin stabile în aproximativ 8 zile.

Metabolizare

Krazati este metabolizat în ficat prin enzime CYP3A4. Eliminarea este predominant fecală (75%), cea renală reprezentând doar 5% din doza administrată. Timpul de înjumătățire este de aproximativ 23 de ore.

Schema de dozare

Doza recomandată este de 600 mg oral de două ori pe zi, cu sau fără alimente.

Interacțiuni medicamentoase

• Inhibitori CYP3A4: Ketoconazolul, itraconazolul și eritromicina pot încetini metabolizarea Krazati și pot crește concentrațiile sanguine și riscul de toxicitate.
• Inductori CYP3A4: Fenitoina, carbamazepina și rifampina pot accelera metabolizarea Krazati și îi pot reduce eficacitatea.
• Substraturi ale glicoproteinei P (P-gp): Digoxina, verapamilul și diltiazemul pot influența concentrațiile plasmatice Krazati și pot crește riscul efectelor secundare.
• Medicamente care prelungesc intervalul QTc: Amiodarona și sotalolul pot prelungi QTc, crescând riscul aritmiilor grave.
• Substraturi CYP2C9 și CYP2D6: Asocierea Krazati cu warfarină sau metoprolol poate modifica efectele acestor medicamente.

Situații care necesită atenție

1. Insuficiență hepatică: Nu este necesară ajustarea dozei în insuficiența hepatică ușoară sau moderată. Funcția hepatică trebuie însă monitorizată regulat în primele 3 luni de tratament.
2. Insuficiență renală: Nu este necesară ajustarea dozei în insuficiența renală ușoară sau moderată.
3. Teste de funcție hepatică: Funcția hepatică trebuie urmărită în timpul tratamentului, lunar mai ales în primele 3 luni.
4. Simptome gastrointestinale: Pacienții trebuie monitorizați atent pentru diaree, greață, vărsături și alte efecte gastrointestinale.
5. Monitorizarea ECG și a electroliților: În timpul tratamentului trebuie efectuate regulat ECG și verificări ale electroliților.
6. Simptome pulmonare: Pacienții trebuie urmăriți atent pentru tuse, dificultăți respiratorii și alte manifestări pulmonare, iar tratamentul reevaluat la simptome severe.
7. Sarcină și alăptare: Nu există suficiente date despre utilizarea Krazati în sarcină. De aceea trebuie evitată alăptarea în timpul și după tratament.

Efecte secundare

De la cele mai frecvente la cele mai rare:

• Efecte gastrointestinale: diaree, greață/vărsături
• Toxicitate pulmonară: intensificarea tusei, dificultăți respiratorii, infiltrate pulmonare, boală pulmonară interstițială, pneumonie
• Hepatotoxicitate: creșterea ALT / AST și a bilirubinei serice
• Oboseală și lipsa poftei de mâncare
• Prelungire QTc și aritmii grave asociate
• Artralgie și dureri musculoscheletice
• Scăderea limfocitelor și hemoglobinei, creșterea ALT și AST, hipokaliemie, hiponatremie și alte anomalii.