موافقة FDA على أداغراسيب لسرطان الرئة الإيجابي لطفرة KRAS G12C

الأورام التي تحمل KRAS G12C وهي طفرة خاصة تسمى بهذا الاسم من الطفرات الجينية والذين تلقوا سابقا علاجا جهازيا واحدا على الأقل، من مرضى سرطان الرئة غير صغير الخلايا (KHDAK) للمرضى البالغين المصابين به، حصل أداغراسيب (Krazati، Mirati Therapeutics، Inc.)، وهو دواء ذكي، على موافقة معجلة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) في12 ديسمبر2022. وهذا، للأورام التي تحمل أي طفرة KRAS التي تشكل نحو %25 من الطفرات في سرطانات الرئة غير صغيرة الخلايا، يعد ثاني علاج موجهوهو كذلك. وتمثل طفرات KRAS G12C نحو %13من الطفرات.

ما KRAS؟

يعرف أن KRAS من أكثر الجينات التي تتعرض للطفرات في السرطان البشري، وهو من الجينات الورمية وهو أحدها. وتتيح الطفرات في KRAS نمو أنواع متعددة من السرطان وتكاثرها عبر شلال إشارات RAS/MAPK.

أشيع طفرات KRAS G12 هي G12D (%36)، وG12C (%14)، وG12V (%23).

كانت طفرات KRAS تعد ذات يوم غير قابلة للاستهداف أو العلاج، لكن Lumakras الذي يحتوي على المادة الفعالة سوتوراسيب ثبتت فعاليته ضد سرطانات الرئة غير صغيرة الخلايا ذات طفرة KRAS G12C، وحصل على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA). وهكذا أصبح سوتوراسيب في مايو2021 أول علاج سرطان يستهدف KRAS معتمد للاستخدام في الولايات المتحدة.

فيما يلي يمكن مشاهدة أنواع السرطان التي تشاهد فيها طفرة KRAS G12C أكثر: 

ما أداغراسيب؟

أداغراسيب عامل مثبط لـRAS GTPase، يثبط KRAS G12C بصورة انتقائية وغير قابلة للعكس، ويمنع نمو الخلايا السرطانية وتكاثرها عبر تثبيتها مرتبطة بغوانوزين ثنائي الفوسفات.

مع عمر نصفي يبلغ24 ساعة وتوزع نسيجي واسع وحركية دوائية تعتمد على الجرعة، فإن إعطاء أداغراسيب فمويا كأقراص بجرعة600 mg مرتين يوميا يثبط نشاط جين KRAS في الخلايا السرطانية.

مع هذه الموافقة، اعتمدت FDA أيضا عدة QIAGEN therascreen KRAS RGQ PCR للنسيج وAgilent Resolution ctDx FIRST Assay للدم كأدوات تشخيص مرافقة لـKrazati. وإذا لم تكشف الطفرة في الخزعة السائلة المأخوذة من الدم، ينبغي اختبار نسيج الورم.

موافقة FDA المستندة إلى دراسة KRYSTAL-1

استندت الموافقة لدى مرضى سرطان الرئة غير صغير الخلايا المتقدم موضعيا أو النقيلي ذي طفرات KRAS G12C إلى دراسة KRYSTAL-1، وهي تجربة سريرية متعددة المراكز وأحادية الذراع ومفتوحة التسمية. وقيمت الفعالية لدى112 مريضا تقدم مرضهم أثناء العلاج الكيميائي القائم على البلاتين ومثبط نقاط تفتيش مناعي، المعطيين معا أو بالتتابع، أو بعدهما. وتلقى المرضى أداغراسيب فمويا بجرعة600 mg مرتين يوميا حتى تقدم المرض أو حدوث أثر جانبي غير مقبول.

كانت مقاييس نتائج الفعالية الرئيسية معدل الاستجابة الموضوعية المؤكدة ومدة الاستجابة، وفق تقييم مراجعة مركزية مستقلة معماة.

• بلغ معدل الاستجابة الموضوعية %43 (فاصل الثقة %95: %34، %53)، و
• بلغت مدة الاستجابة الوسيطة8,5 أشهر (فاصل الثقة %95:6,2،13,8).

كانت الآثار الجانبية الأكثر شيوعا (≥ %20) الإسهال والغثيان والتعب والقيء والألم العضلي الهيكلي وأذية الكبد والفشل الكلوي وضيق النفس والوذمة (التورم) ونقص الشهية والسعال والالتهاب الرئوي والدوار والإمساك وألم البطن وإطالة فترة QTc في تخطيط القلب. وكانت الاضطرابات المختبرية الأكثر شيوعا (≥ %25) انخفاض الخلايا اللمفاوية وارتفاع ناقلة أمين الأسبارتات (AST) وانخفاض الصوديوم والهيموغلوبين وارتفاع الكرياتينين وانخفاض الألبومين وارتفاع ناقلة أمين الألانين (ALT) والليباز وانخفاض الصفائح الدموية والمغنيسيوم والبوتاسيوم.

الجرعة الموصى بها لأقراص أداغراسيب هي600 mg مرتين يوميا حتى تقدم المرض أو حدوث أثر جانبي غير مقبول.