ما أفابريتينيب (Ayvakit)؟ اعتماد FDA والترخيص والتعويض في تركيا

• معتمد من FDA؟ نعم (أول مرة 2020)
• اسم العبوة: Ayvakit، BLU-285
• المادة الفعالة: أفابريتينيب
• طريقة الإعطاء: بالفم (فموي)
• الفئة: مثبط نقل الإشارة، ومثبط PDGFR-α وKIT
• التصنيف: عامل علاج موجه
• الشركة المصنعة: Blueprint Medicines
• التوزيع في تركيا: غير مرخص بعد في تركيا، يُؤمَّن من الخارج.
• السرطانات المعتمد لها:
  • الورم اللحمي المعدي المعوي (GIST) غير القابل للاستئصال أو النقيلي؛ خصوصًا حاملو طفرة إكسون 18 في PDGFRA وطفرات PDGFRA D842V
  • كثرة الخلايا البدينة الجهازية المتقدمة.

ما Ayvakit (أفابريتينيب) وكيف يعمل؟

Ayvakit بمادة أفابريتينيب مثبط نقل إشارة يقدم علاجًا موجهًا خصوصًا لحاملي طفرات PDGFRA وKIT. يوقف نمو خلايا الورم وتكاثرها لعلاج سرطانات مثل GIST وكثرة الخلايا البدينة.

كيف يعمل؟

يستهدف خصوصًا طفرات حلقة التنشيط في KIT وPDGFR-α (مستقبل عامل النمو المشتق من الصفائح-α). ويثبط أيضًا بروتينات النمط البري KIT وPDGFRA وPDGFRB وCSFR1. يثبط هذا نمو الخلايا السرطانية.

تاريخ اعتماد FDA

• 22 مايو 2023: اعتمدت FDA دواء Ayvakit (أفابريتينيب) لكثرة الخلايا البدينة الجهازية الخاملة (مرض الخلايا البدينة البطيء). وهو أول علاج معتمد ووحيده لهذا المرض.

• 16 يونيو 2021: اعتمدت FDA دواء Ayvakit (أفابريتينيب) من Blueprint Medicines لكثرة الخلايا البدينة الجهازية المتقدمة (مرض شديد وسريع) لعلاج البالغين.

• 9 يناير 2020: اعتمدت FDA دواء Ayvakit (أفابريتينيب) للمرضى غير القابلين للجراحة أو النقيليين ذوي ورم GIST بطفرة إكسون 18 في PDGFRA لعلاجهم.

الترخيص في تركيا

لم ترخص وزارة الصحة التركية Ayvakit بعد.

عند الحاجة يجب طلب اعتماد استخدام خارج الاستطباب من الوزارة. وبعده يمكن تأمينه عبر اتحاد الصيادلة الأتراك (TEB).

هل يوجد تعويض؟

لغياب الترخيص لا يُعد ضمن تغطية مؤسسة الضمان الاجتماعي (SGK).

السعر: تكلفة 1 شهر بالولايات المتحدة نحو 41 ألف دولار، وبأوروبا 30 ألف يورو.

آلية المقاومة

ترتبط بطفرات نطاق كيناز KIT (مثل البوابة T670I)، وتغيرات إكسونات PDGFRA رقم 13 و14 و15 (V658A وN659K وY676C وG680R). قد تمنع آلية تأثيره وتسبب مقاومة الورم.

الامتصاص

يُمتص سريعًا ويبلغ ذروة البلازما بعد 2-4 ساعات فمويًا، والثبات خلال 15 يومًا. قد يزيد الطعام الدسم الامتصاص فيرفع الذروة والمساحة تحت المنحنى (AUC).

التوزيع

يرتبط بالبروتين بنسبة %98.8، ما يشير لتوزع نسيجي واسع. يوجد معظمه مرتبطًا بالدوران، وهذا مهم لتوافره الحيوي.

الاستقلاب

يُستقلب بالكبد عبر الإنزيمات الميكروزومية CYP3A4. من مستقلباته M690 (هيدروكسي جلوكورونيد) وM499. يُستقلب معظمه بنزع الأمين التأكسدي، ويُطرح نحو %11 بالبراز و%18 بالبول. عمر نصفه نحو 57 ساعة.

نطاق الجرعة

الجرعة الموصى بها لـGIST وكثرة الخلايا البدينة الجهازية 300 mg مرة يوميًا بالفم. لكن قد يلزم خفضها عند آثار جهازية.

التداخلات الدوائية

1. التداخل 1: كيتوكونازول وإيتراكونازول وإريثرومايسين وغيرها من مثبطات CYP3A4 تبطئ استقلاب أفابريتينيب وتزيد السمية.
2. التداخل 2: قد يقلل فينيتوين ومحفزات CYP3A4 الأخرى أثره.

حالات تستلزم الانتباه

• قصور الكبد الخفيف والمتوسط
  لا حاجة إلى أي خفض لجرعة أفابريتينيب لدى المرضى المصابين بقصور كبدي خفيف إلى متوسط. لكن تأثير الدواء لدى ذوي القصور الكبدي الشديد لم يُدرس بما يكفي، لذا يجب استخدامه بحذر في هذه المجموعة. ويوصى بإجراء متابعة إضافية لدى هؤلاء المرضى لرصد التأثيرات السمية المحتملة.

• قصور الكلى
  لا يلزم تعديل الجرعة لدى المرضى ذوي القصور الكلوي الخفيف والمتوسط. لكن سلامة أفابريتينيب وفعاليته لم تُبحثا تمامًا لدى مرضى القصور الكلوي الشديد أو المرض الكلوي في مرحلته النهائية. لذلك يجب تطبيقه بحذر لدى المرضى الذين تدهورت وظائف الكلى لديهم بشدة.

• التأثير في الجهاز العصبي المركزي (CNS)
  قد يسبب أفابريتينيب تأثيرات سلبية في الجهاز العصبي المركزي. قد تشمل الآثار اضطرابات معرفية (ضعف الذاكرة والتفكير)، والدوار واضطرابات المزاج ومشكلات النوم واضطرابات الكلام والهلوسات. ينبغي تذكر أن هذه الآثار قد تكون أكثر وضوحًا خصوصًا لدى المسنين. إذا ظهرت مثل هذه الأعراض خلال العلاج فقد يلزم إيقاف الدواء أو خفض جرعته.

• تغير الحالة الذهنية وخطر النزف
  قد تتطور لدى المرضى خلال علاج أفابريتينيب تغيرات مفاجئة وشديدة في الحالة الذهنية. ترتبط هذه الحالة بخطر النزف داخل القحف (نزف داخل الدماغ). لوحظ خصوصًا ورم دموي تحت الجافية (تجمع دم بين سطح الدماغ والجمجمة) ونزف دماغي. بسبب هذا الخطر، يجب طلب المساعدة الطبية العاجلة إذا تطور صداع أو تشوش ذهني أو نوبات أو فقدان للوعي.

• المشاركة مع مثبطات CYP3A
  لأن استقلاب أفابريتينيب يتم بدرجة كبيرة عبر إنزيم CYP3A4، قد ترتفع مستويات الدواء عند مشاركته مع أدوية تثبط هذا الإنزيم (تقلل تأثيره). عندها تزداد شدة الآثار الجانبية ومخاطر السمية. إن تعذر تجنب استخدام دواء كهذا معه، يجب خفض جرعة أفابريتينيب من 300 mg إلى 100 mg.

• المشاركة مع محفزات CYP3A
  قد تقلل محفزات CYP3A (المسرعة للإنزيم) فعالية أفابريتينيب، لذا لا يُنصح بالمشاركة. إن لزمت، يجب الانتباه لتعديل الجرعة والفعالية.

• الحمل والرضاعة
  لدى أفابريتينيب إمكانية إلحاق الضرر بالجنين عند استخدامه أثناء الحمل. لا يُنصح باستخدامه قطعًا بالحمل بسبب التأثيرات الماسخة (المسببة للعيوب الخلقية). يجب على النساء في سن الإنجاب استخدام وسيلة فعالة لمنع الحمل طوال العلاج ولمدة 6 أسابيع على الأقل بعد انتهائه. كذلك يجب ألا تُرضع النساء المعالجات أثناء العلاج ولمدة 2 أسبوع على الأقل بعد انتهائه، لأن انتقال الدواء إلى حليب الأم غير معروف وقد يلحق ضررًا محتملًا بالرضيع.

• المسنون
  قد تكون الآثار الجانبية أكثر شيوعًا لدى المسنين، خصوصًا تلك المتعلقة بالوظائف المعرفية والمزاج. يجب تتبع الدواء بدقة أكبر في هذه المجموعة. ومن المهم تعديل الجرعات ومراقبة الآثار الجانبية.

• التداخل مع الأدوية الأخرى
  قد تتغير مستويات أفابريتينيب مع مثبطات CYP3A4 ككيتوكونازول وإيتراكونازول وإريثرومايسين، ومحفزات CYP3A4 كفينيـتوين وريفامبيسين. قد يلزم تعديل الجرعة؛ لذا يقيّم الطبيب حتمًا كل الأدوية المتزامنة.

الآثار الجانبية

آثار Ayvakit المعروفة مرتبة بحسب الشيوع:

1. التعب والوهن وفقد الشهية
2. اضطراب المعرفة والدوار والنوم والهلوسات
3. الغثيان والقيء والإسهال وألم البطن
4. فقر الدم ونقص العدلات
5. نزف داخل القحف
6. وذمة حول العين واحتباس السوائل
7. تغير لون الشعر