Avapritinib (Ayvakit) nədir? FDA təsdiqi, Türkiyədə qeydiyyatı və geriödəmə

• FDA tərəfindən təsdiqlənibmi? Bəli (ilk dəfə 2020-ci ildə)
• Ticarət adı: Ayvakit, BLU-285
• Təsiredici maddənin adı: Avapritinib
• Tətbiq üsulu: Ağızdan (oral)
• Sinfi: Siqnal ötürülməsi inhibitoru, PDGFR-α və KIT inhibitoru
• Kateqoriya: Hədəflənmiş müalicə preparatı
• İstehsalçı: Blueprint Medicines
• Türkiyədə distribütor: Hələ Türkiyədə qeydiyyatdan keçməyib. Xaricdən təmin edilən dərmandır.
• Təsdiqləndiyi xərçənglər:
  • Rezeksiya edilə bilməyən və ya metastatik qastrointestinal stromal şiş (GIST) xəstələri. Xüsusilə PDGFRA ekzon 18 mutasiyası, PDGFRA D842V mutasiyaları daşıyan xəstələr
  • İrəliləmiş mərhələli sistemik mastositoz xəstəliyi.

Ayvakit (avapritinib) nədir? Təsir mexanizmi necədir?

Təsiredici maddəsi avapritinib olan Ayvakit xüsusilə PDGFRA və KIT mutasiyaları olan xəstələrdə hədəflənmiş müalicə təmin edən siqnal ötürülməsi inhibitorudur. GIST və mastositoz kimi xərçənglərin müalicəsində şiş hüceyrələrinin böyümə və çoxalma proseslərini dayandıraraq təsir göstərir.

Təsir mexanizmi necədir?

Avapritinib xüsusilə KIT və PDGFR-α (trombosit mənşəli böyümə faktoru reseptoru-α) aktivləşmə dövrəsi mutasiyalarını hədəfləyir. Həmçinin vəhşi tip KIT, PDGFRA, PDGFRB və CSFR1 zülallarını da inhibə edir. Bu inhibitor təsir xərçəng hüceyrələrinin böyüməsini zəiflədir.

FDA təsdiqinin tarixçəsi

• 22 may 2023: FDA Ayvakiti (avapritinib) indolent sistemik mastositoz (yavaş irəliləyən mast hüceyrə xəstəliyi) üçün təsdiqləyib. Bu, həmin xəstəlik üçün təsdiqlənmiş ilk və yeganə müalicə olub.

• 16 iyun 2021: FDA Blueprint Medicines tərəfindən hazırlanmış Ayvakiti (avapritinib) irəliləmiş sistemik mastositozu (ağır və sürətlə irəliləyən mast hüceyrə xəstəliyi) olan yetkin xəstələrin müalicəsi üçün təsdiqləyib.

• 9 yanvar 2020: FDA Ayvakiti (avapritinib) əməliyyat oluna bilməyən və ya metastatik PDGFRA ekzon 18 mutasiyalı qastrointestinal stromal şiş (GIST) xəstələrinin müalicəsi üçün təsdiqləyib.

Türkiyədə qeydiyyat

Ayvakit Türkiyə Respublikasının Səhiyyə Nazirliyi tərəfindən hələ qeydiyyata alınmayıb.

İstifadəsi lazım olduqda Nazirliyə göstərişdənkənar istifadə icazəsi üçün müraciət edilməlidir. İcazə verilərsə, dərman Türk Eczacıları Birliği (TEB) vasitəsilə təmin edilə bilər.

Geriödəmə varmı?

Türkiyədə qeydiyyatı olmadığı üçün Sosyal Güvenlik Kurumu (SGK) geriödəmə əhatəsində qiymətləndirilmir.

Qiymət: ABŞ üçün 1 aylıq müalicə xərci təxminən 41 min dollardır. Avropa üçün isə 30 min avro.

Müqavimət mexanizmi

Müalicəyə müqavimət KIT kinaz domenində yaranan mutasiyalarla (məsələn, T670I qapıçı mutasiyası) və PDGFRA-nın 13, 14 və 15-ci ekzonlarındakı dəyişikliklərlə (V658A, N659K, Y676C və G680R mutasiyaları) əlaqəlidir. Bu mutasiyalar dərmanın təsir mexanizminə mane olaraq şişlərin müalicəyə müqavimət inkişaf etdirməsinə səbəb ola bilər.

Sorulma

Avapritinib sürətlə sorulur və ağızdan qəbuldan 2-4 saat sonra pik plazma səviyyəsinə çatır. Sabit dərman səviyyələrinə isə 15 gün ərzində çatılır. Yağlı qidalar dərmanın sorulmasını artıraraq daha yüksək pik plazma konsentrasiyalarına və dərman əyrisi altında qalan sahəyə (AUC) səbəb ola bilər.

Paylanma

Avapritinib plazma zülallarına 98,8% nisbətində bağlanır; bu, geniş toxuma paylanmasına işarə edir. Dərman dövranda əsasən bağlı vəziyyətdə olur və bu, biomənimsənilmə baxımından əhəmiyyətlidir.

Metabolizm

Avapritinib qaraciyərdə CYP3A4 mikrosomal fermentləri tərəfindən metabolizə olunur. Əsas metabolitlərindən biri M690 (hidroksiqlükuronid), digəri isə M499-dur. Dərmanın böyük hissəsi oksidləşdirici deaminasiya ilə metabolizə olunur və təxminən 11%-i nəcislə, 18%-i isə sidiklə bədəndən xaric edilir. Dərmanın yarımparçalanma dövrü təxminən 57 saatdır.

Doza intervalı

GIST və sistemik mastositoz müalicələri üçün tövsiyə olunan doza 300 mg-dır. Hər gün bir dəfə ağızdan qəbul edilir. Bununla belə, sistemik əlavə təsirlər müşahidə olunduqda dozanın azaldılması lazım gələ bilər.

Dərmanlarla qarşılıqlı təsirlər

1. Qarşılıqlı təsir 1: Ketokonazol, itrakonazol və eritromisin kimi CYP3A4 ferment inhibitorları ilə birlikdə istifadə edildikdə avapritinibin metabolizmi yavaşlayır və toksiklik riski artır.
2. Qarşılıqlı təsir 2: Fenitoin və digər CYP3A4 ferment induktorları dərmanın təsirini azalda bilər.

Diqqət tələb edən hallar

• Yüngül və orta dərəcəli qaraciyər çatışmazlığı
  Yüngül və orta dərəcəli qaraciyər çatışmazlığı olan xəstələrdə avapritinibin dozasını azaltmağa ehtiyac yoxdur. Lakin dərmanın ağır qaraciyər çatışmazlığı olan xəstələrdə təsiri kifayət qədər araşdırılmadığı üçün bu qrupda ehtiyatla istifadə edilməlidir. Belə xəstələrdə mümkün toksik təsirlər baxımından daha sıx izləmə tövsiyə olunur.

• Böyrək çatışmazlığı
  Yüngül və orta dərəcəli böyrək çatışmazlığı olan xəstələrdə dozanı tənzimləmək lazım deyil. Lakin ağır böyrək çatışmazlığı və ya son mərhələli böyrək xəstəliyi olan xəstələrdə avapritinibin təhlükəsizliyi və effektivliyi tam araşdırılmayıb. Buna görə böyrək funksiyası ciddi pozulmuş xəstələrdə ehtiyatla tətbiq edilməlidir.

• Mərkəzi sinir sisteminə (CNS) təsirlər
  Avapritinib mərkəzi sinir sisteminə mənfi təsirlər göstərə bilər. Bu əlavə təsirlərə koqnitiv pozğunluqlar (yaddaş və düşünmə qabiliyyətinin zəifləməsi), başgicəllənmə, əhval pozğunluqları, yuxu problemləri, nitq pozğunluqları və hallüsinasiyalar daxil ola bilər. Xüsusilə yaşlı xəstələrdə təsirlərin daha aydın ola biləcəyi unudulmamalıdır. Müalicə zamanı belə simptomlar ortaya çıxarsa, dərmanı dayandırmaq və ya dozanı azaltmaq lazım gələ bilər.

• Psixi vəziyyət dəyişiklikləri və qanaxma riski
  Avapritinib müalicəsi zamanı xəstələrdə qəfil və ağır psixi vəziyyət dəyişiklikləri yarana bilər. Bu hal intrakranial qanaxma (beyindaxili qanaxma) riski ilə əlaqələndirilir. Xüsusilə subdural hematoma (beyin səthi ilə kəllə arasında qan toplanması) və serebral qanaxma kimi hallar müşahidə edilib. Beyin qanaxması riski səbəbindən baş ağrısı, şüur bulanıqlığı, qıcolma və ya huş itkisi kimi simptomlar inkişaf etdikdə təcili tibbi yardım alınmalıdır.

• CYP3A inhibitorları ilə birlikdə istifadə
  Avapritinibin metabolizmi əsasən CYP3A4 fermenti vasitəsilə baş verdiyindən bu fermenti inhibə edən (təsirini azaldan) dərmanlarla birlikdə istifadə olunduqda dərman səviyyələri arta bilər. Bu halda əlavə təsirlərin ağırlaşması və toksiklik riski artır. Belə dərmanla birlikdə istifadə qaçılmazdırsa, avapritinibin dozası 300 mg-dan 100 mg-a endirilməlidir.

• CYP3A induktorları ilə birlikdə istifadə
  Avapritinibin CYP3A ferment induktorları (fermenti sürətləndirən dərmanlar) ilə birlikdə istifadəsi dərmanın effektivliyini azalda bilər. Buna görə bu dərmanlarla birlikdə istifadə tövsiyə edilmir. İstifadə məcburidirsə, dozanın tənzimlənməsinə və dərmanın effektivliyinə diqqət edilməlidir.

• Hamiləlik və əmizdirmə dövründə istifadə
  Avapritinib hamiləlik zamanı istifadə edildikdə dölə zərər vermək potensialına malikdir. Teratogen (anadangəlmə qüsurlara səbəb olan) təsirləri səbəbindən hamiləlikdə istifadəsi qətiyyən tövsiyə edilmir. Reproduktiv yaşda olan qadınlar müalicə boyunca və müalicə bitdikdən sonra ən azı 6 həftə effektiv kontrasepsiya üsulundan istifadə etməlidirlər. Həmçinin avapritinib müalicəsi alan qadınlar müalicə zamanı və bitdikdən sonra ən azı 2 həftə əmizdirməməlidirlər, çünki dərmanın ana südünə keçib-keçmədiyi bilinmir və körpəyə potensial zərər verə bilər.

• Yaşlı xəstələrdə istifadə
  Yaşlı xəstələrdə, xüsusilə koqnitiv funksiyalar və əhval-ruhiyyə ilə bağlı əlavə təsirlər daha çox müşahidə oluna bilər. Bu xəstə qrupunda dərman istifadəsi daha diqqətlə izlənməlidir. Dozanın tənzimlənməsi və əlavə təsirlərin müşahidəsi vacibdir.

• Digər dərmanlarla qarşılıqlı təsirlər
  Ketokonazol, itrakonazol və eritromisin kimi CYP3A4 inhibitorları, fenitoin və rifampisin kimi CYP3A4 induktorları ilə birlikdə istifadə edildikdə avapritinibin plazma səviyyələri dəyişə bilər. Bu halda dozanı tənzimləmək lazım gələ bilər. Buna görə xəstələrin eyni vaxtda istifadə etdiyi dərmanlar mütləq həkim tərəfindən qiymətləndirilməlidir.

Əlavə təsirlər

Ayvakitin məlum əlavə təsirləri rastgəlmə tezliyinə görə belədir:

1. Yorğunluq, halsızlıq və iştahasızlıq
2. Koqnitiv pozğunluqlar, başgicəllənmə, yuxu pozğunluqları, hallüsinasiyalar
3. Ürəkbulanma, qusma, ishal və qarın ağrısı
4. Anemiya və neytropeniya
5. İntrakranial qanaxma
6. Periorbital ödem və maye tutulması
7. Saç rəngində dəyişikliklər