Ce este avapritinib (Ayvakit)? Aprobarea FDA, autorizarea în Turcia și rambursarea

• Este aprobat de FDA? Da (prima aprobare în 2020)
• Denumire comercială: Ayvakit, BLU-285
• Substanță activă: Avapritinib
• Mod de administrare: Pe cale orală
• Clasă: Inhibitor al transmiterii semnalului, inhibitor PDGFR-α și KIT
• Categorie: Agent de terapie țintită
• Producător: Blueprint Medicines
• Distribuție în Turcia: Încă nu este autorizat în Turcia. Este un medicament procurat din străinătate.
• Cancere pentru care este aprobat:
  • Tumori stromale gastrointestinale (GIST) nerezecabile sau metastatice. În special la pacienții cu mutație a exonului 18 PDGFRA, inclusiv mutații PDGFRA D842V
  • Mastocitoză sistemică în stadiu avansat.

Ce este Ayvakit (avapritinib)? Cum acționează?

Ayvakit, cu substanța activă avapritinib, este un inhibitor al transmiterii semnalului care oferă terapie țintită în special pacienților cu mutații PDGFRA și KIT. În cancere precum GIST și mastocitoza, acționează prin oprirea proceselor de creștere și multiplicare a celulelor tumorale.

Cum acționează?

Avapritinib vizează în special mutațiile buclei de activare KIT și PDGFR-α, receptorul α al factorului de creștere derivat din trombocite. Inhibă și proteinele KIT de tip sălbatic, PDGFRA, PDGFRB și CSFR1. Efectul inhibitor suprimă creșterea celulelor canceroase.

Istoricul aprobării FDA

• 22 mai 2023: FDA a aprobat Ayvakit (avapritinib) pentru mastocitoza sistemică indolentă , o boală cu celule mastocitare care evoluează lent. A devenit primul și singurul tratament aprobat pentru această boală.

• 16 iunie 2021: FDA a aprobat Ayvakit (avapritinib), dezvoltat de Blueprint Medicines, pentru tratarea adulților cu mastocitoză sistemică avansată , o boală cu celule mastocitare severă și cu evoluție rapidă.

• 9 ianuarie 2020: FDA a aprobat Ayvakit (avapritinib) pentru pacienții cu tumori stromale gastrointestinale cu mutație a exonului 18 PDGFRA (GIST), inoperabile sau metastatice.

Autorizarea în Turcia

Ayvakit nu a fost încă autorizat de Ministerul Sănătății al Republicii Turcia.

Dacă utilizarea este necesară, trebuie depusă la minister o cerere de aprobare în afara indicațiilor autorizate. După aprobare, medicamentul poate fi procurat prin Asociația Farmaciștilor din Turcia (TEB).

Este rambursat?

Deoarece nu este autorizat în Turcia, nu este inclus în rambursarea Instituției de Asigurări Sociale din Turcia (SGK).

Preț: În SUA, costul tratamentului pentru 1 lună este de aproximativ 41 de mii de dolari, iar în Europa de 30 de mii de euro.

Mecanismul rezistenței

Rezistența este asociată cu mutații în domeniul kinazic KIT, precum mutația gatekeeper T670I, și cu modificări în exonii 13, 14 și 15 ai PDGFRA, precum V658A, N659K, Y676C și G680R. Aceste mutații pot împiedica mecanismul de acțiune al medicamentului și pot determina rezistența tumorilor.

Absorbție

Avapritinib se absoarbe rapid și atinge concentrația plasmatică maximă la 2-4 ore după administrarea orală. Concentrațiile de echilibru sunt atinse în 15 zile. Alimentele grase pot crește absorbția, determinând concentrații maxime mai mari și o arie mai mare sub curba concentrației (AUC).

Distribuție

Avapritinib se leagă de proteinele plasmatice în proporție de 98,8%, indicând o distribuție tisulară amplă. În circulație se găsește în mare parte legat, aspect important pentru biodisponibilitate.

Metabolizare

Avapritinib este metabolizat în ficat de enzimele microzomale CYP3A4. Unul dintre metaboliții principali este M690 (hidroxiglucuronid), iar altul este M499. O mare parte a medicamentului este metabolizată prin dezaminare oxidativă; aproximativ 11% se elimină prin fecale și 18% prin urină. Timpul de înjumătățire este de aproximativ 57 de ore.

Schema de dozare

Doza recomandată în GIST și mastocitoză sistemică este de 300 mg, administrată oral o dată pe zi. Dacă apar efecte secundare sistemice, poate fi necesară reducerea dozei.

Interacțiuni medicamentoase

1. Interacțiunea 1: Asocierea cu inhibitori CYP3A4, precum ketoconazol, itraconazol și eritromicină, încetinește metabolizarea avapritinibului și crește riscul de toxicitate.
2. Interacțiunea 2: Fenitoina și alți inductori CYP3A4 pot reduce efectul medicamentului.

Situații care necesită atenție

• Insuficiență hepatică ușoară și moderată
  În insuficiența hepatică ușoară până la moderată nu este necesară reducerea dozei de avapritinib. Totuși, efectul în insuficiența hepatică severă nu a fost studiat suficient, astfel că utilizarea necesită prudență. Se recomandă o monitorizare mai atentă a posibilelor efecte toxice.

• Insuficiență renală
  Nu este necesară ajustarea dozei în insuficiența renală ușoară sau moderată. Siguranța și eficacitatea avapritinibului în insuficiența severă sau boala renală terminală nu au fost însă investigate pe deplin. Administrarea necesită, prin urmare, prudență la pacienții cu funcție renală grav afectată.

• Efecte asupra sistemului nervos central (CNS)
  Avapritinib poate afecta negativ sistemul nervos central. Efectele pot include tulburări cognitive, cu slăbirea memoriei și a gândirii, amețeală, tulburări de dispoziție, probleme de somn, tulburări de vorbire și halucinații. Ele pot fi mai evidente la vârstnici. Dacă apar astfel de simptome, poate fi necesară oprirea medicamentului sau reducerea dozei.

• Modificări ale stării mintale și risc de sângerare
  În timpul tratamentului cu avapritinib pot apărea modificări bruște și severe ale stării mintale, asociate cu riscul de hemoragie intracraniană. Au fost observate în special hematom subdural, adică acumulare de sânge între suprafața creierului și craniu, și hemoragie cerebrală. Din cauza acestui risc, cefaleea, confuzia, convulsiile sau pierderea cunoștinței necesită asistență medicală de urgență.

• Asocierea cu inhibitori CYP3A
  Deoarece avapritinib este metabolizat în principal prin CYP3A4, asocierea cu medicamente care inhibă această enzimă îi poate crește concentrația. Pot crește astfel severitatea efectelor secundare și riscul de toxicitate. Dacă asocierea este inevitabilă, doza de avapritinib trebuie redusă de la 300 mg la 100 mg.

• Asocierea cu inductori CYP3A
  Asocierea avapritinibului cu inductori CYP3A, medicamente care accelerează activitatea enzimei, poate reduce eficacitatea. De aceea nu este recomandată. Dacă utilizarea este obligatorie, trebuie acordată atenție ajustării dozei și eficacității.

• Utilizarea în sarcină și alăptare
  Avapritinib poate afecta fătul dacă este utilizat în sarcină. Din cauza efectelor teratogene, care produc malformații, utilizarea în sarcină nu este deloc recomandată. Femeile aflate la vârstă fertilă trebuie să folosească o metodă contraceptivă eficientă pe durata tratamentului și cel puțin 6 săptămâni după încheiere. De asemenea, femeile tratate cu avapritinib nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului și cel puțin 2 săptămâni după oprire, deoarece nu se știe dacă medicamentul trece în lapte și ar putea dăuna copilului.

• Utilizarea la vârstnici
  La vârstnici pot apărea mai frecvent efecte secundare, în special asupra cogniției și dispoziției. Tratamentul trebuie urmărit mai atent la acești pacienți. Ajustarea dozei și observarea reacțiilor adverse sunt importante.

• Interacțiuni cu alte medicamente
  Concentrațiile plasmatice ale avapritinibului se pot modifica în asociere cu inhibitori CYP3A4 precum ketoconazol, itraconazol și eritromicină sau cu inductori CYP3A4 precum fenitoină și rifampicină. Poate fi necesară ajustarea dozei. De aceea, medicul trebuie să evalueze obligatoriu medicamentele utilizate concomitent.

Efecte secundare

Efectele secundare cunoscute ale Ayvakit sunt, în ordinea frecvenței:

1. Oboseală, slăbiciune și lipsa poftei de mâncare
2. Tulburări cognitive, amețeală, tulburări de somn și halucinații
3. Greață, vărsături, diaree și durere abdominală
4. Anemie și neutropenie
5. Hemoragie intracraniană
6. Edem periorbital și retenție de lichide
7. Modificarea culorii părului