Авапритиниб (Ayvakit): что это за препарат? Одобрение FDA, регистрация и возмещение стоимости в Турции

• Одобрен ли FDA? Да (впервые в 2020 году)
• Торговое название: Ayvakit, BLU-285
• Действующее вещество: Авапритиниб
• Способ применения: Перорально (приём внутрь)
• Класс: Ингибитор передачи сигнала, ингибитор PDGFR-α и KIT
• Категория: Препарат таргетной терапии
• Производитель: Blueprint Medicines
• Дистрибуция в Турции: Пока не зарегистрирован в Турции. Препарат поставляется из-за рубежа.
• Виды рака, при которых одобрен препарат:
  • Нерезектабельные или метастатические гастроинтестинальные стромальные опухоли (GIST), особенно с мутацией экзона 18 PDGFRA, включая мутацию PDGFRA D842V
  • Распространённый системный мастоцитоз.

Что такое Ayvakit (авапритиниб) и каков механизм его действия?

Ayvakit с действующим веществом авапритиниб — ингибитор передачи сигнала, обеспечивающий таргетное лечение прежде всего при мутациях PDGFRA и KIT. При лечении таких опухолей, как GIST и мастоцитоз, он действует, останавливая рост и размножение опухолевых клеток.

Каков механизм действия?

Авапритиниб нацелен прежде всего на мутации петли активации KIT и PDGFR-α (рецептора-α тромбоцитарного фактора роста). Также он подавляет KIT дикого типа и белки PDGFRA, PDGFRB и CSFR1. Это ингибирующее действие сдерживает рост раковых клеток.

История одобрений FDA

• 22 мая 2023 года: FDA одобрило Ayvakit (авапритиниб) при индолентном системном мастоцитозе (медленно прогрессирующем заболевании тучных клеток). Он стал первым и единственным одобренным лечением этого заболевания.

• 16 июня 2021 года: FDA одобрило разработанный Blueprint Medicines Ayvakit (авапритиниб) для лечения взрослых с распространённым системным мастоцитозом (тяжёлым и быстро прогрессирующим заболеванием тучных клеток).

• 9 января 2020 года: FDA одобрило Ayvakit (авапритиниб) для лечения неоперабельных или метастатических гастроинтестинальных стромальных опухолей с мутацией экзона 18 PDGFRA (GIST).

Регистрация в Турции

Ayvakit пока не зарегистрирован Министерством здравоохранения Турции.

При необходимости применения следует подать в Министерство заявку на разрешение использования вне зарегистрированных показаний. После получения разрешения препарат можно приобрести через Турецкий союз фармацевтов (TEB).

Возмещается ли стоимость?

Поскольку в Турции регистрации нет, препарат не рассматривается в рамках покрытия Управления социального обеспечения (SGK).

Цена: стоимость лечения за 1 месяц в США составляет около 41 тысячи долларов, в Европе — 30 тысяч евро.

Механизмы резистентности

Устойчивость связана с мутациями киназного домена KIT, например мутацией «сторожа» T670I, и изменениями экзонов 13, 14 и 15 PDGFRA (мутации V658A, N659K, Y676C и G680R). Они могут препятствовать механизму действия препарата и приводить к резистентности опухоли.

Всасывание

Авапритиниб быстро всасывается; максимальная концентрация в плазме достигается через 2-4 часа после приёма внутрь, равновесная — за 15 дней. Жирная пища может повышать всасывание, максимальную концентрацию и площадь под кривой (AUC).

Распределение

Авапритиниб связывается с белками плазмы на 98,8%, что указывает на широкое распределение в тканях. Большая часть циркулирует в связанном виде, что важно для биодоступности.

Метаболизм

Авапритиниб метаболизируется в печени микросомальным ферментом CYP3A4. Основные метаболиты включают M690 (гидроксиглюкуронид) и M499. Значительная часть метаболизируется путём окислительного дезаминирования; около 11% выводится с калом и 18% с мочой. Период полувыведения составляет примерно 57 часов.

Режим дозирования

Рекомендуемая доза при GIST и системном мастоцитозе — 300 mg внутрь один раз в сутки. При системных побочных эффектах может потребоваться снижение дозы.

Лекарственные взаимодействия

1. Взаимодействие 1: При совместном применении с ингибиторами CYP3A4, такими как кетоконазол, итраконазол и эритромицин, метаболизм авапритиниба замедляется и риск токсичности повышается.
2. Взаимодействие 2: Фенитоин и другие индукторы CYP3A4 могут снижать эффективность препарата.

Меры предосторожности

• Лёгкая и умеренная печёночная недостаточность
  При лёгкой или умеренной печёночной недостаточности снижение дозы авапритиниба не требуется. Однако действие при тяжёлой печёночной недостаточности изучено недостаточно, поэтому нужна осторожность. Рекомендуется более тщательное наблюдение за возможной токсичностью.

• Почечная недостаточность
  При лёгкой и умеренной почечной недостаточности коррекция дозы не требуется. При тяжёлой недостаточности или терминальной стадии заболевания почек безопасность и эффективность авапритиниба изучены не полностью. Поэтому при выраженном нарушении функции почек применять его следует осторожно.

• Воздействие на центральную нервную систему (CNS)
  Авапритиниб может отрицательно влиять на ЦНС. Возможны когнитивные нарушения (ослабление памяти и мышления), головокружение, изменения настроения, нарушения сна и речи, галлюцинации. У пожилых эти эффекты могут быть выражены сильнее. При таких симптомах во время терапии может потребоваться отмена или снижение дозы.

• Изменения психического состояния и риск кровотечения
  Во время терапии возможны внезапные и выраженные изменения психического состояния, связанные с риском внутричерепного кровотечения. Наблюдались субдуральные гематомы (скопление крови между поверхностью мозга и черепом) и церебральные кровоизлияния. При головной боли, спутанности сознания, судорогах или потере сознания необходимо срочно обратиться за медицинской помощью.

• Совместное применение с ингибиторами CYP3A
  Поскольку метаболизм авапритиниба преимущественно осуществляется через CYP3A4, совместное применение с подавляющими этот фермент препаратами может повышать концентрацию. Это усиливает побочные эффекты и токсичность. Если сочетание неизбежно, дозу авапритиниба необходимо снизить с 300 mg до 100 mg.

• Совместное применение с индукторами CYP3A
  Индукторы CYP3A, ускоряющие работу фермента, могут снижать эффективность авапритиниба. Такое сочетание не рекомендуется. При неизбежном применении следует внимательно оценивать коррекцию дозы и эффективность.

• Применение при беременности и грудном вскармливании
  Авапритиниб способен вредить плоду при применении во время беременности. Из-за тератогенного действия (пороков развития) он категорически не рекомендуется при беременности. Женщинам репродуктивного возраста необходима эффективная контрацепция во время лечения и не менее 6 недель после завершения. Нельзя кормить грудью во время терапии и как минимум 2 недели после: неизвестно, выделяется ли препарат с молоком, и возможен вред ребёнку.

• Применение у пожилых
  У пожилых чаще возможны побочные эффекты, особенно когнитивные нарушения и изменения настроения. В этой группе требуется более тщательное наблюдение, контроль побочных эффектов и коррекция дозы.

• Взаимодействия с другими лекарствами
  Ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол, итраконазол и эритромицин, и индукторы CYP3A4, такие как фенитоин и рифампицин, могут менять концентрацию авапритиниба в плазме. Может потребоваться коррекция дозы. Поэтому все одновременно принимаемые препараты должен оценивать врач.

Побочные эффекты

Известные побочные эффекты Ayvakit в порядке частоты:

1. Утомляемость, слабость, снижение аппетита
2. Когнитивные нарушения, головокружение, расстройства сна, галлюцинации
3. Тошнота, рвота, диарея, боль в животе
4. Анемия и нейтропения
5. Внутричерепное кровотечение
6. Периорбитальный отёк и задержка жидкости
7. Изменение цвета волос