რა არის ავაპრიტინიბი (Ayvakit)? FDA დამტკიცება, თურქეთში ლიცენზია და ანაზღაურება

• FDA-ის მიერ დამტკიცებულია? დიახ (პირველად 2020)
• შეფუთვის სახელი: Ayvakit, BLU-285
• მოქმედი ნივთიერების სახელი: ავაპრიტინიბი
• გამოყენების გზა: პირით (პერორალური)
• კლასი: სიგნალის გადაცემის ინჰიბიტორი, PDGFR-α და KIT ინჰიბიტორი
• კატეგორია: მიზნობრივი სამკურნალო აგენტი
• მწარმოებელი: Blueprint Medicines
• თურქეთში დისტრიბუცია: თურქეთში ჯერ ლიცენზირებული არ არის. საზღვარგარეთიდან მისაწოდებელი პრეპარატია.
• კიბოები, რომელთათვისაც დამტკიცებულია:
  • არარეზექტაბელური ან მეტასტაზური გასტროინტესტინური სტრომული სიმსივნის (GIST) პაციენტები. განსაკუთრებით PDGFRA ეგზონ 18 მუტაციის, PDGFRA D842V მუტაციების მატარებელი პაციენტები
  • გავრცელებული სტადიის სისტემური მასტოციტოზი.

რა არის Ayvakit (ავაპრიტინიბი)? როგორია მოქმედების მექანიზმი?

მოქმედ ნივთიერება ავაპრიტინიბის შემცველი Ayvakit სიგნალის გადაცემის ინჰიბიტორია, რომელიც მიზნობრივ მკურნალობას უზრუნველყოფს განსაკუთრებით PDGFRA და KIT მუტაციების მქონე პაციენტებში. GIST-ისა და მასტოციტოზის მსგავსი კიბოების მკურნალობისას მოქმედებს სიმსივნური უჯრედების ზრდისა და გამრავლების პროცესების შეჩერებით.

როგორია მოქმედების მექანიზმი?

ავაპრიტინიბი განსაკუთრებით KIT-ისა და PDGFR-α-ის (თრომბოციტებიდან წარმოშობილი ზრდის ფაქტორის რეცეპტორი-α) აქტივაციის მარყუჟის მუტაციებს უმიზნებს. ამასთან, თრგუნავს ველური ტიპის KIT, PDGFRA, PDGFRB და CSFR1 ცილებსაც. ეს დამთრგუნველი ეფექტი კიბოს უჯრედების ზრდას თრგუნავს.

FDA დამტკიცების ისტორია

• 22 მაისი 2023: FDA-მ Ayvakit (ავაპრიტინიბი) ინდოლენტური სისტემური მასტოციტოზისთვის (ნელა პროგრესირებადი მასტურ უჯრედთა დაავადება) დაამტკიცა. ეს ამ დაავადებისთვის დამტკიცებული პირველი და ერთადერთი მკურნალობა გახდა.

• 16 ივნისი 2021: FDA-მ Blueprint Medicines-ის მიერ შემუშავებული Ayvakit (ავაპრიტინიბი) გავრცელებული სისტემური მასტოციტოზის (მძიმე და სწრაფად პროგრესირებადი მასტურ უჯრედთა დაავადება) მქონე ზრდასრული პაციენტების სამკურნალოდ დაამტკიცა.

• 9 იანვარი 2020: FDA-მ Ayvakit (ავაპრიტინიბი) არაოპერაბელური ან მეტასტაზური PDGFRA ეგზონ 18 მუტაციის მქონე გასტროინტესტინური სტრომული სიმსივნის (GIST) პაციენტების სამკურნალოდ დაამტკიცა.

თურქეთში ლიცენზია

Ayvakit თურქეთის რესპუბლიკის ჯანდაცვის სამინისტროს მიერ ჯერ ლიცენზირებული არ არის.

საჭიროებისას სამინისტროს უნდა მიმართონ არარეგისტრირებული ჩვენებით გამოყენების ნებართვისთვის. ნებართვის მიღების შემთხვევაში პრეპარატის მიწოდება თურქეთის ფარმაცევტთა კავშირის (TEB) მეშვეობით შეიძლება.

ანაზღაურდება?

ვინაიდან თურქეთში ლიცენზია არ აქვს, სოციალური დაცვის დაწესებულების (SGK) ანაზღაურების ფარგლებში არ განიხილება.

ფასი: აშშ-ში 1 თვის მკურნალობა დაახლოებით 41 ათასი დოლარი ღირს, ევროპაში კი 30 ათასი ევრო.

რეზისტენტობის მექანიზმი

მკურნალობის მიმართ რეზისტენტობა KIT კინაზურ დომენში წარმოქმნილ მუტაციებთან (მაგალითად, T670I კარიბჭის მუტაცია) და PDGFRA-ის 13, 14 და 15 ეგზონების ცვლილებებთან (V658A, N659K, Y676C და G680R მუტაციები) არის დაკავშირებული. ამ მუტაციებმა პრეპარატის მოქმედების მექანიზმის შეფერხებით სიმსივნეში მკურნალობის მიმართ რეზისტენტობა შეიძლება გამოიწვიოს.

შეწოვა

ავაპრიტინიბი სწრაფად შეიწოვება და პერორალური მიღებიდან 2-4 საათში პლაზმაში პიკურ დონეს აღწევს. სტაბილურ დონეს 15 დღეში აღწევს. ცხიმიანმა საკვებმა შეწოვის გაზრდით პლაზმაში უფრო მაღალი პიკური კონცენტრაციები და კონცენტრაციის მრუდის ქვეშ არსებული ფართობი (AUC) შეიძლება გამოიწვიოს.

განაწილება

ავაპრიტინიბი პლაზმის ცილებს 98,8% მაჩვენებლით უკავშირდება, რაც ქსოვილებში ფართო განაწილებაზე მიუთითებს. სისხლის მიმოქცევაში იგი დიდწილად შეკავშირებულია, რაც ბიოშეღწევადობის მხრივ მნიშვნელოვანია.

მეტაბოლიზმი

ავაპრიტინიბი ღვიძლში CYP3A4 მიკროსომული ფერმენტებით მეტაბოლიზდება. მისი მთავარი მეტაბოლიტებიდან ერთია M690 (ჰიდროქსიგლუკურონიდი), მეორე კი M499. პრეპარატის დიდი ნაწილი ჟანგვითი დეამინირებით მეტაბოლიზდება და დაახლოებით 11% განავლით, 18% კი შარდით გამოიყოფა ორგანიზმიდან. ნახევარდაშლის პერიოდი დაახლოებით 57 საათია.

დოზირების ინტერვალი

რეკომენდებული დოზა GIST-ისა და სისტემური მასტოციტოზის მკურნალობაში 300 mg-ია. მიიღება პერორალურად დღეში ერთხელ. თუმცა სისტემური გვერდითი მოვლენებისას დოზის შემცირება შეიძლება გახდეს საჭირო.

წამალთაშორისი ურთიერთქმედებები

1. ურთიერთქმედება 1: CYP3A4 ფერმენტის ინჰიბიტორებთან, როგორიცაა კეტოკონაზოლი, იტრაკონაზოლი და ერითრომიცინი, ერთად გამოყენებისას ავაპრიტინიბის მეტაბოლიზმი ნელდება და ტოქსიკურობის რისკი იზრდება.
2. ურთიერთქმედება 2: ფენიტოინმა და CYP3A4 ფერმენტის სხვა ინდუქტორებმა პრეპარატის ეფექტიანობა შეიძლება შეამციროს.

საყურადღებო მდგომარეობები

• ღვიძლის მსუბუქი და საშუალო უკმარისობა
  ღვიძლის მსუბუქი ან საშუალო უკმარისობის მქონე პაციენტებში ავაპრიტინიბის დოზის შემცირება საჭირო არ არის. თუმცა ღვიძლის მძიმე უკმარისობისას მისი ეფექტი საკმარისად შესწავლილი არ არის და ამ ჯგუფში სიფრთხილით უნდა გამოიყენებოდეს. რეკომენდებულია ასეთი პაციენტების უფრო მჭიდრო დაკვირვება შესაძლო ტოქსიკური ეფექტებისთვის.

• თირკმლის უკმარისობა
  თირკმლის მსუბუქი და საშუალო უკმარისობის მქონე პაციენტებში დოზის შეცვლა საჭირო არ არის. თუმცა თირკმლის მძიმე უკმარისობის ან ტერმინალური დაავადებისას ავაპრიტინიბის უსაფრთხოება და ეფექტიანობა სრულად შესწავლილი არ არის. ამიტომ თირკმლის ფუნქციის სერიოზული დარღვევის მქონე პაციენტებში სიფრთხილით უნდა გამოიყენებოდეს.

• ეფექტები ცენტრალურ ნერვულ სისტემაზე (CNS)
  ავაპრიტინიბმა ცენტრალურ ნერვულ სისტემაზე არასასურველი ეფექტები შეიძლება გამოიწვიოს. მათ შორისაა კოგნიტიური დარღვევები (მეხსიერებისა და აზროვნების დასუსტება), თავბრუსხვევა, გუნება-განწყობის დარღვევები, ძილის პრობლემები, მეტყველების დარღვევები და ჰალუცინაციები. გასათვალისწინებელია, რომ ხანდაზმულ პაციენტებში ეს ეფექტები შეიძლება უფრო გამოხატული იყოს. მკურნალობისას ასეთი სიმპტომების გაჩენის შემთხვევაში პრეპარატის შეწყვეტა ან დოზის შემცირება შეიძლება გახდეს საჭირო.

• ფსიქიკური მდგომარეობის ცვლილებები და სისხლდენის რისკი
  ავაპრიტინიბით მკურნალობისას პაციენტებს ფსიქიკური მდგომარეობის უეცარი და მძიმე ცვლილებები შეიძლება განუვითარდეთ. ეს ინტრაკრანიალური (თავის ტვინში) სისხლდენის რისკს უკავშირდება. განსაკუთრებით აღინიშნება სუბდურული ჰემატომა (სისხლის დაგროვება ტვინის ზედაპირსა და ქალას შორის) და ცერებრული სისხლდენა. ტვინში სისხლდენის რისკის გამო თავის ტკივილის, ცნობიერების დაბინდვის, კრუნჩხვის ან გონების დაკარგვისას საჭიროა გადაუდებელი სამედიცინო დახმარება.

• CYP3A ინჰიბიტორებთან ერთად გამოყენება
  ავაპრიტინიბის მეტაბოლიზმი დიდწილად CYP3A4 ფერმენტით ხდება, ამიტომ ამ ფერმენტის დამთრგუნველ (მისი მოქმედების შემამცირებელ) პრეპარატებთან გამოყენებისას მისი დონე შეიძლება გაიზარდოს. ამ დროს გვერდითი მოვლენების სიმძიმე და ტოქსიკურობის რისკი იზრდება. თუ ასეთ პრეპარატთან ერთად გამოყენება გარდაუვალია, ავაპრიტინიბის დოზა 300 mg-დან 100 mg-მდე უნდა შემცირდეს.

• CYP3A ინდუქტორებთან ერთად გამოყენება
  ავაპრიტინიბისა და CYP3A ფერმენტის ინდუქტორების (ამ ფერმენტის ამაჩქარებელი წამლების) ერთად გამოყენებამ პრეპარატის ეფექტიანობა შეიძლება შეამციროს. ამიტომ ასეთი პრეპარატების თანმხლები გამოყენება რეკომენდებული არ არის. აუცილებლობისას დოზის ცვლილებასა და ეფექტიანობას ყურადღება უნდა მიექცეს.

• გამოყენება ორსულობისა და ძუძუთი კვებისას
  ავაპრიტინიბს ორსულობისას გამოყენებისას ნაყოფისთვის ზიანის მიყენების პოტენციალი აქვს. ტერატოგენური (თანდაყოლილი დეფექტების გამომწვევი) ეფექტების გამო ორსულობისას მისი გამოყენება კატეგორიულად რეკომენდებული არ არის. რეპროდუქციული ასაკის ქალებმა ეფექტიანი კონტრაცეფცია უნდა გამოიყენონ მკურნალობის განმავლობაში და მისი დასრულებიდან სულ მცირე 6 კვირა. ასევე ავაპრიტინიბით ნამკურნალევმა ქალებმა ძუძუთი არ უნდა კვებონ მკურნალობისას და მისი დასრულებიდან სულ მცირე 2 კვირა, რადგან უცნობია პრეპარატის დედის რძეში გადასვლა და მას ჩვილისთვის პოტენციური ზიანის მიყენება შეუძლია.

• გამოყენება ხანდაზმულ პაციენტებში
  ხანდაზმულებში განსაკუთრებით კოგნიტიურ ფუნქციებსა და გუნება-განწყობაზე მოქმედი გვერდითი მოვლენები უფრო ხშირი შეიძლება იყოს. ამ ჯგუფში პრეპარატი უფრო ყურადღებით უნდა გაკონტროლდეს. მნიშვნელოვანია დოზის ცვლილება და გვერდითი მოვლენების დაკვირვება.

• ურთიერთქმედება სხვა წამლებთან
  CYP3A4 ინჰიბიტორებთან, როგორიცაა კეტოკონაზოლი, იტრაკონაზოლი და ერითრომიცინი, ან CYP3A4 ინდუქტორებთან, როგორიცაა ფენიტოინი და რიფამპიცინი, ერთად გამოყენებისას ავაპრიტინიბის პლაზმური დონეები შეიძლება შეიცვალოს. ამ შემთხვევაში დოზის შეცვლა შეიძლება საჭირო გახდეს. ამიტომ ექიმმა აუცილებლად უნდა შეაფასოს პაციენტის მიერ ერთდროულად მიღებული წამლები.

გვერდითი მოვლენები

Ayvakit-ის ცნობილი გვერდითი მოვლენები სიხშირის მიხედვით შემდეგია:

1. დაღლილობა, სისუსტე და უმადობა
2. კოგნიტიური დარღვევები, თავბრუსხვევა, ძილის დარღვევები, ჰალუცინაციები
3. გულისრევა, ღებინება, დიარეა და მუცლის ტკივილი
4. ანემია და ნეიტროპენია
5. ინტრაკრანიალური სისხლდენა
6. პერიორბიტული შეშუპება და სითხის შეკავება
7. თმის ფერის ცვლილებები