Was ist Avapritinib (Ayvakit)? FDA-Zulassung, Zulassung und Kostenerstattung in der Türkei

• FDA-Zulassung? Ja (erstmals 2020)
• Handelsname: Ayvakit, BLU-285
• Wirkstoff: Avapritinib
• Anwendungsform: Oral, also über den Mund
• Wirkstoffklasse: Signaltransduktionshemmer, PDGFR-α- und KIT-Hemmer
• Kategorie: Zielgerichteter Wirkstoff
• Hersteller: Blueprint Medicines
• Vertrieb in der Türkei: Noch nicht in der Türkei zugelassen; Bezug aus dem Ausland.
• Zugelassene Krebsarten:
  • Nicht resezierbare oder metastasierte gastrointestinale Stromatumoren (GIST), insbesondere mit PDGFRA-Exon-18-Mutation beziehungsweise PDGFRA-D842V-Mutation
  • Fortgeschrittene systemische Mastozytose.

Was ist Ayvakit (Avapritinib), und wie wirkt es?

Ayvakit mit dem Wirkstoff Avapritinib ist ein Signaltransduktionshemmer, der insbesondere bei PDGFRA- und KIT-Mutationen eine zielgerichtete Therapie ermöglicht. Bei der Behandlung von Krebserkrankungen wie GIST und Mastozytose wirkt er, indem er Wachstum und Vermehrung der Tumorzellen stoppt.

Wie wirkt Avapritinib?

Avapritinib richtet sich insbesondere gegen Mutationen der Aktivierungsschleife von KIT und PDGFR-α, dem Rezeptor-α des von Blutplättchen abgeleiteten Wachstumsfaktors. Außerdem hemmt es die Wildtyp-Proteine KIT, PDGFRA, PDGFRB und CSFR1. Dadurch wird das Wachstum der Krebszellen unterdrückt.

FDA-Zulassungsgeschichte

• 22. Mai 2023: Die FDA genehmigte Ayvakit (Avapritinib) bei indolenter systemischer Mastozytose – einer langsam fortschreitenden Mastzellerkrankung. Es war die erste und einzige zugelassene Behandlung dieser Erkrankung.

• 16. Juni 2021: Die FDA genehmigte das von Blueprint Medicines entwickelte Ayvakit (Avapritinib) für erwachsene Patienten mit fortgeschrittener systemischer Mastozytose – einer schweren, rasch fortschreitenden Mastzellerkrankung.

• 9. Januar 2020: Die FDA genehmigte Ayvakit (Avapritinib) zur Behandlung nicht operabler oder metastasierter gastrointestinaler Stromatumoren mit PDGFRA-Exon-18-Mutation (GIST).

Zulassung in der Türkei

Ayvakit ist bislang nicht vom Gesundheitsministerium der Republik Türkei zugelassen.

Falls eine Anwendung erforderlich ist, muss beim Ministerium eine Off-Label-Genehmigung beantragt werden. Bei erteilter Genehmigung kann das Medikament über den türkischen Apothekerverband TEB beschafft werden.

Wird das Medikament erstattet?

Da in der Türkei keine Zulassung besteht, wird es dort nicht im Rahmen der Kostenerstattung der Sozialversicherungsanstalt SGK berücksichtigt.

Preis: In den USA liegen die Kosten für 1 Monat Behandlung bei etwa 41 Tausend Dollar, in Europa bei etwa 30 Tausend Euro.

Resistenzmechanismen

Eine Therapieresistenz ist mit Mutationen in der KIT-Kinasedomäne, etwa der Gatekeeper-Mutation T670I, sowie Veränderungen in den PDGFRA-Exons 13, 14 und 15 verbunden, darunter V658A, N659K, Y676C und G680R. Diese Mutationen können den Wirkmechanismus des Medikaments beeinträchtigen und dazu führen, dass Tumoren eine Resistenz entwickeln.

Resorption

Avapritinib wird rasch aufgenommen. Die höchste Plasmakonzentration wird 2-4 Stunden nach oraler Einnahme erreicht, ein gleichbleibender Wirkstoffspiegel innerhalb von 15 Tagen. Fettreiche Nahrung kann die Aufnahme erhöhen und zu höheren Spitzenkonzentrationen sowie einer größeren Fläche unter der Konzentrationskurve (AUC) führen.

Verteilung

Avapritinib bindet zu 98,8% an Plasmaproteine, was auf eine breite Gewebeverteilung hinweist. Im Blutkreislauf liegt der Wirkstoff überwiegend gebunden vor; dies ist für die Bioverfügbarkeit bedeutsam.

Metabolismus

Avapritinib wird in der Leber durch mikrosomale CYP3A4-Enzyme verstoffwechselt. Zu den Hauptmetaboliten gehören M690 (Hydroxyglucuronid) und M499. Ein Großteil des Medikaments wird durch oxidative Desaminierung abgebaut. Etwa 11% werden über den Stuhl und 18% über den Urin ausgeschieden. Die Halbwertszeit beträgt ungefähr 57 Stunden.

Dosierungsbereich

Die empfohlene Dosis zur Behandlung von GIST und systemischer Mastozytose beträgt 300 mg. Sie wird einmal täglich oral eingenommen. Bei systemischen Nebenwirkungen kann eine Dosisreduktion erforderlich sein.

Wechselwirkungen

1. Wechselwirkung 1: Bei gleichzeitiger Anwendung von CYP3A4-Hemmern wie Ketoconazol, Itraconazol oder Erythromycin wird Avapritinib langsamer abgebaut, wodurch das Toxizitätsrisiko steigt.
2. Wechselwirkung 2: Phenytoin und andere CYP3A4-Induktoren können die Wirksamkeit vermindern.

Wichtige Vorsichtsmaßnahmen

• Leichte und mittelschwere Leberfunktionsstörung
  Bei leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisreduktion von Avapritinib nötig. Da die Wirkung bei schwerer Leberfunktionsstörung nicht ausreichend untersucht wurde, muss es in dieser Patientengruppe vorsichtig angewendet werden. Eine engmaschigere Kontrolle auf mögliche toxische Effekte wird empfohlen.

• Nierenfunktionsstörung
  Bei leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Sicherheit und Wirksamkeit bei schwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler Nierenerkrankung sind jedoch nicht vollständig untersucht. Bei stark eingeschränkter Nierenfunktion ist daher besondere Vorsicht geboten.

• Auswirkungen auf das zentrale Nervensystem (ZNS)
  Avapritinib kann unerwünschte Wirkungen auf das zentrale Nervensystem haben. Dazu zählen kognitive Störungen mit Gedächtnis- und Denkbeeinträchtigung, Schwindel, Stimmungsveränderungen, Schlafprobleme, Sprachstörungen und Halluzinationen. Besonders bei älteren Patienten können diese Effekte ausgeprägter sein. Treten entsprechende Symptome während der Behandlung auf, kann ein Absetzen oder eine Dosisreduktion erforderlich sein.

• Veränderungen des mentalen Zustands und Blutungsrisiko
  Unter Avapritinib können plötzliche und ausgeprägte Veränderungen des mentalen Zustands auftreten. Dies wird mit dem Risiko intrakranieller Blutungen verbunden. Beobachtet wurden insbesondere subdurale Hämatome, also Blutansammlungen zwischen Gehirnoberfläche und Schädel, sowie Hirnblutungen. Entwickeln Patienten Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Krampfanfälle oder Bewusstlosigkeit, muss wegen dieses Risikos umgehend medizinische Hilfe in Anspruch genommen werden.

• Gleichzeitige Anwendung von CYP3A-Hemmern
  Da Avapritinib überwiegend über CYP3A4 abgebaut wird, können Medikamente, die dieses Enzym hemmen, den Wirkstoffspiegel erhöhen. Damit steigen Schweregrad der Nebenwirkungen und Toxizitätsrisiko. Ist eine solche Kombination unvermeidbar, muss die Avapritinib-Dosis von 300 mg auf 100 mg reduziert werden.

• Gleichzeitige Anwendung von CYP3A-Induktoren
  Die Kombination mit CYP3A-Induktoren, also Medikamenten, die dieses Enzym aktivieren, kann die Wirksamkeit von Avapritinib vermindern und wird daher nicht empfohlen. Ist sie unvermeidbar, sind Dosisanpassung und Wirksamkeit besonders zu beachten.

• Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit
  Avapritinib kann bei Anwendung während der Schwangerschaft das ungeborene Kind schädigen. Wegen möglicher teratogener, also fehlbildungsfördernder Wirkungen wird die Anwendung in der Schwangerschaft ausdrücklich nicht empfohlen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und mindestens 6 Wochen nach deren Ende wirksam verhüten. Während der Behandlung und mindestens 2 Wochen danach darf außerdem nicht gestillt werden, da unbekannt ist, ob der Wirkstoff in die Muttermilch übergeht und das Kind möglicherweise schädigen könnte.

• Anwendung bei älteren Patienten
  Bei älteren Patienten können insbesondere kognitive und stimmungsbezogene Nebenwirkungen häufiger auftreten. In dieser Patientengruppe ist eine besonders sorgfältige Überwachung erforderlich. Dosisanpassungen und die Beobachtung unerwünschter Wirkungen sind wichtig.

• Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
  CYP3A4-Hemmer wie Ketoconazol, Itraconazol und Erythromycin sowie CYP3A4-Induktoren wie Phenytoin und Rifampicin können bei gleichzeitiger Anwendung den Avapritinib-Plasmaspiegel verändern. Dann kann eine Dosisanpassung erforderlich sein. Deshalb muss der Arzt sämtliche gleichzeitig eingenommenen Medikamente beurteilen.

Nebenwirkungen

Die bekannten Nebenwirkungen von Ayvakit sind nach Häufigkeit geordnet:

1. Müdigkeit, Schwäche und Appetitlosigkeit
2. Kognitive Störungen, Schwindel, Schlafstörungen und Halluzinationen
3. Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Bauchschmerzen
4. Anämie und Neutropenie
5. Intrakranielle Blutungen
6. Periorbitale Ödeme und Flüssigkeitsansammlungen
7. Veränderungen der Haarfarbe