نتائج فعالة بلقاح سرطان مخصص جديد في سرطان الكلى بالمرحلتين 3.-4.

أشيع أنماط سرطان الكلى الفرعية، سرطان الخلايا الكلوية صافي الخلايا (bhBHK)، مرض عالي خطر النكس في المرحلتين المتقدمتين III وIV. ويشمل العلاج القياسي استئصال الورم جراحيًا ثم علاجًا مناعيًا بمثبطات نقاط التفتيش، مثل بيمبروليزوماب. لكن قد يعود المرض لدى %67 من هؤلاء المرضى، والخيارات الحالية محدودة.

في دراسة جديدة بقيادة معهد Dana-Farber للسرطان نُشرت في 5 فبراير في Nature ، أُظهر أن لقاح سرطان مخصصًا يُعطى بعد الجراحة يولد استجابة مناعية قوية ضد السرطان، وقد يمنع عودة المرض.

ما لقاح السرطان المخصص للمستضدات الجديدة؟

لقاح السرطان للمستضدات الجديدة علاج مخصص مصمم خصوصًا اعتمادًا على الواسمات الجزيئية المأخوذة من ورم كل مريض نفسه.

المستضدات الجديدةشظايا بروتينية طفرية توجد في الخلايا السرطانية ولا توجد في الطبيعية. وحددها الباحثون وطوروا لقاحًا خاصًا يدرب المناعة على استهداف الورم.

أُعطي اللقاح للمرضى بعد الجراحة في سلسلة جرعات أولية ثم دُعم بجرعتين معززتين. ويهدف النهج الجديد إلى تمكين الجسم من التعرف إلى الخلايا الورمية المتبقية وتدميرها.

آلية عمل لقاح NeoVax للسرطان وإنتاجه

NeoVax هو اسم هذا اللقاح المخصص الذي يعتمد إنتاجه على المعلومات الوراثية والجزيئية المأخوذة من نسيج ورم كل مريض. وتتكون العملية من الخطوات التالية:

1. جمع نسيج الورم وتحليله:

   • يُحلل نسيج الورم المأخوذ من المريض أثناء الجراحة.

   • تُحدد الطفرات في الخلايا الورمية التي تختلف عن الطبيعية.

2. تحديد المستضدات الجديدة:

   • تُحدد المستضدات الجديدة الخاصة بالخلايا السرطانية بالتحليل الوراثي وخوارزميات المعلوماتية الحيوية.

   • تُختار هذه المستضدات أهدافًا يمكن للمناعة توليد استجابة قوية تجاهها.

3. تحضير مكونات اللقاح:

   • تُنتج المستضدات المختارة في صورة ببتيدات اصطناعية.

   • تُجمع هذه الببتيدات مع جزيئات حاملة مناسبة لتنشيط جهاز المناعة.

   • تُصاغ تركيبة اللقاح لتتيح لمناعة المريض استهداف الخلايا الورمية تحديدًا.

4. إعطاء اللقاح للمريض:

   • يُعطى اللقاح حقنًا تحت الجلد أو داخل العضلة.

   • يُعطى في عدة جرعات، وتُقدم جرعات معززة بفواصل محددة.

5. متابعة الاستجابة المناعية:

   • تُراقب الاستجابة المناعية للملقحين بانتظام.

   • تؤخذ عينات دم لقياس نشاط الخلايا التائية وعددها.

   • تُقيَّم الاستجابة المتطورة لتحديد ما إذا أُزيلت الخلايا الورمية المتبقية.

الصورة: إنتاج اللقاح المخصص (PCV) المستهدف للمستضدات الجديدة لسرطان الخلايا الكلوية صافي الخلايا (bhBHK) ومسار إعطائه

a. تصميم لقاح السرطان المستهدف للمستضدات الجديدة ومسار إعطائه

يبين المخطط تصميم اللقاح المخصص (PCV) المطور لـ bhBHK وإعطاءه.

• عينة الورم: استُخدمت عينات من مرضى سرطان الخلايا الكلوية بالمرحلتين III-IV.
• التحليل الوراثي: تُوقعت المستضدات الجديدة من عينات الورم بتسلسل الإكسوم الكامل (WES) وتسلسل RNA (RNA-seq)، باستخدام HLAthena.
• اختيار الهدف: حُدد لكل شخص ما يصل إلى 20 مستضدًا جديدًا.
• إنتاج اللقاح: أُنشئت مجموعات ببتيدات طويلة اصطناعية خاصة بالمستضدات الجديدة.
• إعطاء اللقاح: أُعطي مع poly-ICLC، وهو معزز للاستجابة المناعية.
• أُعطي نصفه تحت الجلد والنصف الآخر داخل الأدمة، بين طبقات الجلد.
• وتلقى بعض المرضى أيضًا إبيليموماب المناعي تحت الجلد.
• جمع عينات الدم: أُخذت في أوقات محددة خلال 24 أسبوعًا، وتظهر بأسهم حمراء.

b. إنتاج اللقاح واختيار المستضدات الجديدة

يعرض الرسم ملخص عملية إنتاج اللقاح:

• الرسم العلوي: عدد الطفرات المشفرة عالية الجودة في كل ورم.
• الرسم الأوسط: عدد ببتيدات لقاح المستضدات الجديدة المعطاة للمرضى.
• الرسم السفلي: الطفرات المحركة الخاصة بسرطان الخلايا الكلوية والمستهدفة باللقاح. ومنها طفرات PIK3CA وVHL وBAP1 وKDM5G وKDM5C وPBRM1.
• عُرضت متغيرات النوكليوتيد المفرد (SNV) وطفرات انزياح الإطار منفصلة بحسب نوع الطفرة.

c. متابعة المرضى (مخطط السباحين)

يبين الرسم مسار متابعة كل مريض بعد استئصال الكلية وحالته السريرية:

• الأشرطة: تبين مدد متابعة المرضى بعد العملية.
• الألوان: تبين وجود المرحلة III أو IV.
• الرموز:
  • مربع (■): بدء إعطاء اللقاح.
  • مثلث (△): جرعة تكرارية للقاح.
  • الأسهم (→): تبين أن المريض حي ولا يحمل علامات مرض.
  • علامة زائد (✚): وفاة لسبب غير ذي صلة، دون علامات مرض في آخر متابعة.

d. البقاء دون مرض (منحنى Kaplan–Meier)

يبين تحليل البقاء Kaplan–Meier معدلات البقاء دون مرض منذ إعطاء أول جرعة من اللقاح.

• المحور X: الوقت منذ أول تلقيح (شهر).
• المحور Y: معدل البقاء دون مرض.
• الخط الأحمر: يبين البقاء دون مرض للمرضى المتابَعين بمرور الوقت.
• الأرقام في الأسفل: تبين عدد الأشخاص المعرضين للخطر.

أُجريت الدراسة لتقييم إمكانية منع النكس باللقاحات المخصصة لدى مرضى RCC.

تفاصيل دراسة Nature والنتائج

ضمن هذه التجربة السريرية المبكرة من المرحلة I، قُيّم من شُخصوا بـ bhBHK مرحلة III أو IV واستُؤصل ورمهم جراحيًا، وعددهم تسعة مرضى . وتلقى خمسة منهم مع اللقاح إبيليموماب، وهو مثبط آخر لنقاط التفتيش المناعية.

أبرز النتائج:

• 34,7 شهرًا بعد انتهاء مدة المتابعة، بقي جميع المرضى خالين من المرض (لم يتكرر السرطان).

• نشط اللقاح مناعة المرضى خلال 3 أسابيع، وامتلك قدرة على زيادة الخلايا التائية المرتبطة بقوة بالسرطان 166 ضعفًا .

• بقيت الخلايا التائية بمستويات مرتفعة حتى 3 سنوات بعد بدء المرض.

• أظهر اللقاح أنه يولد استجابة مناعية نوعية ضد الخلايا السرطانية .

• ثبت تولد استجابة مناعية لدى الجميع، ولوحظ لدى سبعة مرضى تأثير اللقاح في طفرات جينية خاصة مرتبطة بالسرطان، مثل VHL وPBRM1 و BAP1).

• لم تُرصد آثار جانبية خطيرة، واقتصرت الآثار على تفاعلات جلدية موضعية وأعراض شبيهة بالإنفلونزا .

النتيجة والآفاق المستقبلية

نتائج هذه الدراسة واعدة جدًا؛ فقد يقدم اللقاح خيارًا فعالًا ضد أورام منخفضة العبء الطفري كسرطان الكلى.

كما سبق نجاح هذا النهج المخصص في سرطانات عالية العبء الطفري كالميلانوما. لكن هذه الدراسة أثبتت احتمال فعاليته أيضًا في سرطانات أقل طفرات مثل bhBHK.

في لقاح سرطان مخصص آخر، رمزه V940، ويُعرف أيضًا باسم mRNA-4157 ، أيضًا، وذلك في دراسة للقاح السرطان المخصص الآخر، كبيرة النطاق ودولية وعشوائية من المرحلة II، (NCT06307431) يُقيَّم اللقاح مع بيمبروليزوماب علاجًا مساعدًا.

وإذا نجحت هذه التجارب المتقدمة أيضًا، فقد تصبح لقاحات السرطان المخصصة خيارًا قياسيًا جديدًا لسرطان الكلى والأورام الأخرى منخفضة العبء الطفري.