Yeni fərdiləşdirilmiş xərçəng peyvəndi ilə 3-cü-4-cü mərhələli böyrək xərçəngində effektiv nəticələr

Böyrək xərçənginin ən geniş yayılmış alt növü olan şəffaf hüceyrəli böyrək hüceyrəli karsinoma (bhBHK) irəliləmiş mərhələlərdə (III və IV mərhələ) yüksək təkrarlanma riskli xəstəlikdir. Standart müalicə şişin cərrahi çıxarılmasını, sonra pembrolizumab kimi immun nəzarət nöqtəsi inhibitorları ilə immunoterapiyanı əhatə edir. Lakin bu xəstələrin %67-də xəstəlik qayıda bilər və mövcud seçimlər məhduddur.

Dana-Farber Xərçəng İnstitutunun rəhbərliyi ilə aparılan və 5 fevralda Nature jurnalında dərc olunan yeni tədqiqat əməliyyatdan sonra fərdiləşdirilmiş xərçəng peyvəndinin güclü xərçəngəleyhinə immun cavab yaratdığını və təkrarlanmanı önləyə biləcəyini göstərib.

Fərdiləşdirilmiş neoantigen xərçəng peyvəndi nədir?

Neoantigen xərçəng peyvəndi hər xəstənin öz şişindən alınan molekulyar markerlərə əsasən xüsusi hazırlanmış fərdi xərçəng müalicəsidir.

Neoantigenlər xərçəng hüceyrələrində olan, normal hüceyrələrdə isə olmayan mutasiyalı zülal parçalarıdır. Tədqiqatçılar bunları müəyyən edib immun sisteminə şişi hədəfləməyi öyrədən xüsusi peyvənd hazırlayıblar.

Peyvənd əməliyyatdan sonra bir sıra başlanğıc dozalarla verilib, sonra iki gücləndirici doza tətbiq olunub. Yeni yanaşma orqanizmin qalan şiş hüceyrələrini tanıyıb məhv etməsinə yönəlib.

NeoVax xərçəng peyvəndinin təsir və istehsal mexanizmi

NeoVax adlanan bu fərdiləşdirilmiş peyvəndin istehsalı hər xəstənin şiş toxumasından alınan genetik və molekulyar məlumatlara əsaslanır. Proses belədir:

1. Şiş toxumasının alınması və təhlili:

   • Əməliyyatda götürülən şiş toxuması təhlil edilir.

   • Şiş hüceyrələrində normal hüceyrələrdən fərqli mutasiyalar müəyyən edilir.

2. Neoantigenlərin müəyyən edilməsi:

   • Genetik təhlil və bioinformatik alqoritmlərlə xərçəng hüceyrələrinə xas neoantigenlər tapılır.

   • Bunlar immun sisteminin güclü cavab yarada biləcəyi hədəflər kimi seçilir.

3. Peyvənd komponentlərinin hazırlanması:

   • Seçilmiş neoantigenlər sintetik peptidlər kimi istehsal edilir.

   • İmmun sistemini hərəkətə gətirmək üçün uyğun daşıyıcı molekullarla birləşdirilir.

   • Peyvənd immun sisteminin şiş hüceyrələrini seçici hədəfləməsini təmin edəcək şəkildə hazırlanır.

4. Peyvəndin xəstəyə tətbiqi:

   • Peyvənd dərialtı və ya əzələdaxili inyeksiya ilə verilir.

   • Bir neçə doza tətbiq edilir və müəyyən aralıqlarla gücləndirici dozalar verilir.

5. İmmun cavabın izlənməsi:

   • Peyvəndlənmiş xəstələrin immun cavabı müntəzəm izlənilir.

   • Qan nümunələri ilə T hüceyrələrinin fəallığı və sayı ölçülür.

   • Yaranmış immun cavab qalan şiş hüceyrələrinin məhv edilib-edilmədiyini müəyyən etmək üçün qiymətləndirilir.

ŞƏKİL: Şəffaf hüceyrəli böyrək hüceyrəli karsinoma (bhBHK) üçün neoantigen hədəfli fərdiləşdirilmiş xərçəng peyvəndinin (PCV) istehsal və tətbiq prosesi

a. Neoantigen hədəfli xərçəng peyvəndinin dizayn və tətbiq prosesi

Sxemdə bhBHK üçün hazırlanmış fərdi xərçəng peyvəndinin (PCV) dizayn və tətbiqi göstərilir.

• Şiş nümunəsi: III-IV mərhələli BHK xəstələrinin şiş nümunələri istifadə olunub.
• Genetik təhlil: Tam ekzom sekvenslənməsi (WES) və RNA sekvenslənməsi (RNA-seq) ilə neoantigenlər proqnozlaşdırılıb (HLAthena ilə).
• Hədəf seçimi: Hər şəxs üçün ən çox 20 neoantigen müəyyən edilib.
• Peyvənd istehsalı: Neoantigenlərə xas sintetik uzun peptid hovuzları yaradılıb.
• Peyvəndin tətbiqi: poli-ICLC (immun cavabı gücləndirən vasitə) ilə birlikdə verilib.
• Peyvəndin yarısı subkutan (dərialtı), digər yarısı intradermal (dəri qatları arasında) verilib.
• Bəzi xəstələrə əlavə subkutan ipilimumab immunoterapiyası verilib.
• Qan nümunələri: 24 həftə müəyyən vaxt nöqtələrində götürülüb (qırmızı oxlarla göstərilir).

b. Peyvənd istehsalı və neoantigen seçimi

Bu qrafik istehsal prosesini ümumiləşdirir:

• Yuxarı qrafik: Hər şişdə yüksək keyfiyyətli kodlayıcı mutasiyaların sayı.
• Orta qrafik: Xəstələrə verilən neoantigen peyvənd peptidlərinin sayı.
• Aşağı qrafik: Hədəflənən BHK-yə xas sürücü mutasiyalar. PIK3CA, VHL, BAP1, KDM5G, KDM5C, PBRM1 kimi gen mutasiyaları daxildir.
• SNV (tək nukleotid variantı) və oxunma çərçivəsinin sürüşməsi mutasiyaları növünə görə ayrı göstərilib.

c. Xəstələrin izlənməsi (Swimmer's Plot)

Qrafik hər xəstənin nefrektomiyadan sonrakı izlənməsini və klinik vəziyyətini göstərir:

• Sütunlar: Əməliyyatdan sonrakı izləmə müddətləri.
• Rənglər: III və ya IV mərhələni göstərir.
• Simvollar:
  • Kvadrat (■): Peyvəndin başlanğıcı.
  • Üçbucaq (△): Təkrar peyvənd dozası.
  • Oxlar (→): Xəstənin sağ və xəstəlik əlaməti olmadan yaşadığını göstərir.
  • Üstəgəl (✚): Əlaqəsiz səbəbdən ölüm, lakin son izləmədə xəstəlik əlaməti olmayıb.

d. Xəstəliksiz sağqalım (Kaplan–Meier əyrisi)

Bu Kaplan–Meier təhlili ilk peyvənd dozasından bəri xəstəliksiz sağqalım göstəricilərini verir.

• X oxu: İlk peyvənddən keçən müddət (ay).
• Y oxu: Xəstəliksiz sağqalım göstəricisi.
• Qırmızı xətt: Zamanla xəstəliksiz sağqalımı göstərir.
• Aşağıdakı rəqəmlər: Risk altında olanların sayını göstərir.

Tədqiqat fərdiləşdirilmiş peyvəndlərin RCC xəstələrində residivi önləmə potensialını qiymətləndirmək üçün aparılıb.

Nature tədqiqatının təfərrüatları və nəticələri

Bu erkən mərhələli (faza I) klinik tədqiqatda III və ya IV mərhələli bhBHK diaqnozu alıb şişi əməliyyatla çıxarılan doqquz xəstə qiymətləndirilib. Beşi peyvəndlə yanaşı ipilimumab (başqa immun nəzarət nöqtəsi inhibitoru) alıb.

Ən diqqətçəkən nəticələr:

• 34,7 aylıq izləmənin sonunda bütün xəstələr xəstəliksiz qalıb (xərçəng təkrarlanmayıb).

• Peyvənd 3 həftədə immun sistemini aktivləşdirərək xərçənglə sıx əlaqəli T hüceyrələrini 166 dəfə artırmaq qabiliyyəti göstərib.

• T hüceyrələri xəstəliyin başlanğıcından 3 il sonraya qədər yüksək qalıb.

• Peyvənd xərçəng hüceyrələrinə xüsusi immun cavab yaratdığını göstərib.

• Bütün xəstələrdə immun cavab olub, yedisində peyvəndin xərçəng prosesi ilə bağlı xüsusi gen mutasiyalarına (məsələn, VHL, PBRM1, BAP1) təsir etdiyi müşahidə olunub.

• Ciddi əlavə təsir görülməyib, əlavə təsirlər yerli dəri reaksiyaları və qripəbənzər əlamətlərlə məhdudlaşıb.

Nəticə və gələcək perspektivlər

Nəticələr çox ümidvericidir; peyvənd mutasiya yükü aşağı böyrək xərçəngi kimi şişlərə qarşı effektiv seçim təklif edə bilər.

Bu fərdiləşdirilmiş peyvənd yanaşması əvvəllər melanoma kimi yüksək mutasiya yüklü xərçənglərdə uğurlu sayılmışdı. Lakin bhBHK kimi az mutasiyalı xərçənglərdə də effektiv ola biləcəyi bu tədqiqatla sübut edildi.

Kod adı V940 olan və mRNA-4157 kimi də tanınan digər fərdi xərçəng peyvəndinin genişmiqyaslı, beynəlxalq randomizə edilmiş faza II tədqiqatında (NCT06307431) peyvənd pembrolizumabla kombinasiyada adjuvant müalicə kimi qiymətləndirilir.

Bu qabaqcıl sınaqlar da uğurlu olarsa, fərdiləşdirilmiş xərçəng peyvəndləri böyrək xərçəngi və digər aşağı mutasiya yüklü şişlər üçün yeni standart seçim ola bilər.