نتایج مؤثر یک واکسن جدید و شخصی‌سازی‌شدهٔ سرطان در سرطان کلیهٔ مرحلهٔ 3.-4.
در این مقاله
شایع‌ترین زیرنوع سرطان کلیه، یعنی کارسینوم سلول کلیوی با سلول روشن (bhBHK)، بیماری‌ای است که در مراحل پیشرفته (مرحلهٔ III و IV) خطر عود بالایی دارد. درمان استاندارد شامل خارج کردن تومور با جراحی و سپس ایمنی‌درمانی با مهارکننده‌های نقاط وارسی ایمنی مانند پمبرولیزوماب است. با این حال، ممکن است بیماری در %67 این بیماران عود کند و گزینه‌های درمانی موجود محدودند.
مطالعهٔ جدیدی به سرپرستی مؤسسهٔ سرطان Dana-Farber که در 5 فوریه در مجلهٔ Nature منتشر شد، نشان داد واکسن شخصی‌سازی‌شدهٔ سرطان که پس از جراحی تجویز می‌شود، پاسخ ایمنی ضدسرطانی نیرومندی در بیماران ایجاد کرده و ممکن است از عود بیماری پیشگیری کند.
واکسن شخصی‌سازی‌شدهٔ نئوآنتی‌ژن سرطان چیست؟
واکسن نئوآنتی‌ژن سرطان، درمان شخصی‌سازی‌شدهٔ سرطان است که بر اساس نشانگرهای مولکولی به‌دست‌آمده از تومور خود هر بیمار، به‌طور اختصاصی طراحی می‌شود.
نئوآنتی‌ژن‌ها، قطعات پروتئینی جهش‌یافته‌ای هستند که در سلول‌های سرطانی وجود دارند، اما در سلول‌های طبیعی یافت نمی‌شوند. پژوهشگران با شناسایی این نئوآنتی‌ژن‌ها، واکسن ویژه‌ای ساختند که سیستم ایمنی را برای هدف گرفتن تومور آموزش می‌دهد.
واکسن پس از جراحی، طی مجموعه‌ای از دوزهای اولیه به بیماران تجویز شد و سپس با دو دوز یادآور تقویت گردید. هدف این رویکرد جدید، کمک به بدن برای شناسایی و نابودی سلول‌های توموری باقی‌مانده است.
سازوکار عملکرد و تولید واکسن سرطان NeoVax
NeoVax نام این واکسن شخصی‌سازی‌شدهٔ سرطان است که تولید آن بر اطلاعات ژنتیکی و مولکولی به‌دست‌آمده از بافت تومور هر بیمار تکیه دارد. این فرایند شامل مراحل زیر است:
-
جمع‌آوری و تحلیل بافت تومور:
-
بافت توموری که در حین جراحی از بیمار گرفته می‌شود، تحلیل می‌گردد.
-
جهش‌های متمایزکنندهٔ سلول‌های توموری از سلول‌های طبیعی شناسایی می‌شوند.
-
-
شناسایی نئوآنتی‌ژن‌ها:
-
با استفاده از تحلیل‌های ژنتیکی و الگوریتم‌های بیوانفورماتیکی، نئوآنتی‌ژن‌های اختصاصی سلول‌های سرطانی شناسایی می‌شوند.
-
این نئوآنتی‌ژن‌ها به‌عنوان اهدافی انتخاب می‌شوند که سیستم ایمنی می‌تواند علیه آن‌ها پاسخ نیرومندی ایجاد کند.
-
-
آماده‌سازی اجزای واکسن:
-
نئوآنتی‌ژن‌های انتخاب‌شده به‌صورت پپتیدهای مصنوعی تولید می‌شوند.
-
این پپتیدها برای فعال کردن سیستم ایمنی، با مولکول‌های حامل مناسب ترکیب می‌شوند.
-
واکسن به‌گونه‌ای فرموله می‌شود که سیستم ایمنی بیمار بتواند سلول‌های توموری را به‌طور اختصاصی هدف بگیرد.
-
-
تجویز واکسن به بیمار:
-
واکسن از راه تزریق زیرجلدی یا داخل‌عضلانی به بیمار تجویز می‌شود.
-
تجویز واکسن طی چند دوز انجام می‌شود و دوزهای یادآور در فواصل مشخص داده می‌شوند.
-
-
پایش پاسخ ایمنی:
-
پاسخ ایمنی بیماران واکسینه‌شده به‌طور منظم پایش می‌شود.
-
با گرفتن نمونهٔ خون، فعالیت و شمار سلول‌های T اندازه‌گیری می‌شود.
-
پاسخ ایمنی ایجادشده ارزیابی می‌شود تا مشخص گردد آیا سلول‌های توموری باقی‌مانده از بین رفته‌اند یا خیر.
-
تصویر: فرایند تولید و تجویز واکسن شخصی‌سازی‌شدهٔ سرطان (PCV) با هدف‌گیری نئوآنتی‌ژن برای کارسینوم سلول کلیوی با سلول روشن (bhBHK)
a. طراحی و فرایند تجویز واکسن سرطان با هدف‌گیری نئوآنتی‌ژن
این نمودار، طراحی و فرایند تجویز واکسن شخصی‌سازی‌شدهٔ سرطان (PCV) را که برای bhBHK ساخته شده است، نشان می‌دهد.
- نمونهٔ تومور: از نمونه‌های تومور بیماران BHK مرحلهٔ III-IV استفاده شد.
- تحلیل ژنتیکی: با توالی‌یابی کل اگزوم (WES) و توالی‌یابی RNA (RNA-seq) در نمونه‌های تومور، نئوآنتی‌ژن‌ها پیش‌بینی شدند (با استفاده از HLAthena).
- انتخاب هدف: برای هر فرد حداکثر 20 نئوآنتی‌ژن مشخص شد.
- تولید واکسن: مجموعه‌هایی از پپتیدهای بلند مصنوعیِ اختصاصی نئوآنتی‌ژن‌ها ساخته شد.
- تجویز واکسن: واکسن همراه با پلی-ICLC (تقویت‌کنندهٔ پاسخ ایمنی) تجویز شد.
- نیمی از واکسن به‌صورت زیرجلدی (زیر پوست) و نیم دیگر به‌صورت داخل‌جلدی (میان لایه‌های پوست) داده شد.
- برخی بیماران علاوه بر آن، ایمنی‌درمانی زیرجلدی با ایپیلیموماب دریافت کردند.
- جمع‌آوری نمونه‌های خون: طی 24 هفته، در زمان‌های مشخص نمونهٔ خون گرفته شد (با پیکان‌های قرمز نشان داده شده است).
b. تولید واکسن و انتخاب نئوآنتی‌ژن
این نمودار خلاصه‌ای از فرایند تولید واکسن ارائه می‌کند:
- نمودار بالا: تعداد جهش‌های کدکنندهٔ باکیفیت موجود در هر تومور.
- نمودار میانی: تعداد پپتیدهای واکسن نئوآنتی‌ژن که به بیماران داده شد.
- نمودار پایین: جهش‌های محرک اختصاصی BHK که در واکسن هدف گرفته شدند. این موارد شامل جهش‌های ژن‌هایی مانند PIK3CA، VHL، BAP1، KDM5G، KDM5C و PBRM1 هستند.
- SNV (واریانت تک‌نوکلئوتیدی) و جهش‌های تغییر چارچوب خواندن، بر اساس نوع جهش به‌صورت جداگانه نشان داده شده‌اند.
c. روند پیگیری بیماران (نمودار شناگران)
این نمودار روند پیگیری هر بیمار پس از نفرکتومی و وضعیت بالینی او را نشان می‌دهد:
- میله‌ها: مدت پیگیری بیماران پس از جراحی را نشان می‌دهند.
- رنگ‌ها: نشان می‌دهند که بیماران در مرحلهٔ III یا IV بوده‌اند.
- نمادها:
- مربع (■): آغاز تجویز واکسن.
- مثلث (△): دوز تکراری واکسن.
- پیکان‌ها (→): نشان می‌دهند بیمار زنده است و نشانه‌ای از بیماری ندارد.
- علامت جمع (✚): مرگ به دلیلی نامرتبط، در حالی که در آخرین پیگیری نشانه‌ای از بیماری وجود نداشته است.
d. بقای بدون بیماری (منحنی کاپلان–مایر)
این تحلیل بقای کاپلان–مایر، میزان بقای بدون بیماری را از زمان تجویز نخستین دوز واکسن نشان می‌دهد.
- محور X: زمان سپری‌شده از نخستین واکسیناسیون (ماه).
- محور Y: میزان بقای بدون بیماری.
- خط قرمز: بقای بدون بیماری بیماران تحت پیگیری را در طول زمان نشان می‌دهد.
- اعداد بخش پایین: شمار افراد در معرض خطر را نشان می‌دهند.
این مطالعه برای ارزیابی ظرفیت واکسن‌های شخصی‌سازی‌شدهٔ سرطان در پیشگیری از عود بیماری در بیماران RCC انجام شد.
جزئیات و نتایج مطالعهٔ Nature
در چارچوب این کارآزمایی بالینی در مرحلهٔ اولیه (فاز I)، با تشخیص bhBHK مرحلهٔ III یا IV و برداشته شدن تومور به کمک جراحی، نه بیمار ارزیابی شدند. پنج نفر از این بیماران همراه با واکسن، ایپیلیموماب (یک مهارکنندهٔ دیگر نقاط وارسی ایمنی) دریافت کردند.
برجسته‌ترین نتایج:
-
34.7 ماه پیگیری به پایان رسید و همهٔ بیماران بدون بیماری باقی ماندند (سرطان عود نکرد).
-
واکسن با فعال کردن سیستم ایمنی بیماران طی 3 هفته، توانست سلول‌های T مرتبطِ نزدیک با سرطان را 166 برابر افزایش دهد.
-
سلول‌های T تا 3 سال پس از شروع بیماری در سطح بالایی باقی ماندند.
-
مشخص شد که واکسن، پاسخ ایمنی اختصاصی علیه سلول‌های سرطانی ایجاد می‌کند.
-
مشخص شد در تمام بیماران پاسخ ایمنی ایجاد شده است و در هفت بیمار، اثر واکسن علیه جهش‌های ژنی ویژهٔ مرتبط با روند سرطان (برای مثال VHL، PBRM1 و BAP1) مشاهده شد.
-
عارضهٔ جانبی جدی مشاهده نشد و عوارض جانبی به واکنش‌های پوستی موضعی و علائم شبه‌آنفلوانزا محدود بودند.
نتیجه‌گیری و چشم‌انداز آینده
نتایج این مطالعه بسیار امیدبخش است؛ واکسن ممکن است گزینهٔ درمانی مؤثری علیه تومورهایی مانند سرطان کلیه که بار جهشی پایینی دارند، ارائه کند.
همچنین این رویکرد واکسن شخصی‌سازی‌شده، پیش‌تر در سرطان‌هایی با بار جهشی بالا مانند ملانوم موفق بوده است. اما این مطالعه نشان داد که می‌تواند در سرطان‌هایی با جهش‌های کمتر، مانند bhBHK نیز مؤثر باشد.
در کارآزمایی یک واکسن شخصی‌سازی‌شدهٔ دیگر سرطان با نام رمزی V940 که به نام mRNA-4157 نیز شناخته می‌شود، در یک مطالعهٔ بزرگ، بین‌المللی و تصادفی‌شدهٔ فاز II (NCT06307431) ، واکسن در ترکیب با پمبرولیزوماب به‌عنوان درمان کمکی ارزیابی می‌شود.
اگر این کارآزمایی‌های پیشرفته نیز موفق باشند، واکسن‌های شخصی‌سازی‌شدهٔ سرطان ممکن است به یک گزینهٔ جدید درمان استاندارد برای سرطان کلیه و سایر تومورهای دارای بار جهشی پایین تبدیل شوند.
منابع
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
نظرهای خوانندگان
نظر خود را بنویسید
نام و دیدگاه شما فقط پس از تأیید مدیر منتشر می‌شود. نشانی ایمیل شما هرگز به بازدیدکنندگان نمایش داده نمی‌شود.
اولین نظر را شما بنویسید.