Новая персонализированная вакцина против рака: результаты при раке почки 3–4-й стадии

Самый распространённый подтип рака почки — светлоклеточный почечно-клеточный рак (сПКР) — на поздних стадиях III и IV характеризуется высоким риском рецидива. Стандартное лечение включает удаление опухоли и последующую иммунотерапию ингибиторами контрольных точек, например пембролизумабом. Но болезнь может вернуться у 67% таких пациентов, а возможности лечения ограничены.

Новое исследование под руководством Института рака Dana-Farber, опубликованное 5 февраля в Nature, показало, что персонализированная вакцина после операции вызывает сильный противоопухолевый иммунный ответ и может предотвращать рецидив.

Что такое персонализированная неоантигенная противоопухолевая вакцина?

Неоантигенная вакцина — индивидуально разработанное лечение, основанное на молекулярных маркерах опухоли конкретного пациента.

Неоантигены — фрагменты мутантных белков, присутствующие в раковых, но отсутствующие в нормальных клетках. Определив их, исследователи создали специальную вакцину, обучающую иммунитет распознавать опухоль.

После операции пациентам ввели серию начальных доз, затем две поддерживающие дозы. Такой подход призван помочь организму распознавать и уничтожать оставшиеся опухолевые клетки.

Как работает и производится вакцина NeoVax

NeoVax — персонализированная вакцина, производство которой основано на генетических и молекулярных данных опухолевой ткани пациента. Процесс включает следующие этапы:

1. Получение и анализ опухолевой ткани:

   • Исследуется ткань опухоли, полученная во время операции.

   • Определяются мутации, отличающие опухолевые клетки от нормальных.

2. Определение неоантигенов:

   • С помощью генетического анализа и биоинформатических алгоритмов выявляют специфичные для раковых клеток неоантигены.

   • Выбираются мишени, на которые иммунная система способна ответить сильно.

3. Подготовка компонентов вакцины:

   • Выбранные неоантигены производятся в виде синтетических пептидов.

   • Их объединяют с подходящими молекулами-носителями для активации иммунитета.

   • Состав вакцины подбирают так, чтобы иммунная система специфически нацеливалась на опухолевые клетки.

4. Введение вакцины:

   • Вакцину вводят подкожной или внутримышечной инъекцией.

   • Введение проводится несколькими дозами, с последующими поддерживающими дозами через определённые интервалы.

5. Наблюдение за иммунным ответом:

   • Иммунную реакцию вакцинированных регулярно контролируют.

   • В образцах крови измеряют активность и количество Т-клеток.

   • По развившемуся ответу оценивают, устранены ли оставшиеся опухолевые клетки.

РИСУНОК: производство и введение персонализированной неоантигенной вакцины (PCV) при светлоклеточном почечно-клеточном раке

a. Разработка и введение неоантигенной противоопухолевой вакцины

Схема показывает создание и применение персонализированной вакцины PCV при светлоклеточном почечно-клеточном раке.

• Опухолевый образец: использована ткань пациентов с ПКР III-IV стадии.
• Генетический анализ: полное экзомное секвенирование (WES) и секвенирование РНК (RNA-seq) для прогнозирования неоантигенов с помощью HLAthena.
• Выбор мишеней: для каждого пациента определили до 20 неоантигенов.
• Производство: сформировали пулы синтетических длинных пептидов, соответствующих неоантигенам.
• Введение: вакцину применяли с поли-ICLC — усилителем иммунного ответа.
• Половину вакцины вводили подкожно, вторую половину — внутрикожно, между слоями кожи.
• Некоторые пациенты дополнительно получали подкожную иммунотерапию ипилимумабом.
• Забор крови: образцы брали в определённые моменты на протяжении 24 недель, отмеченные красными стрелками.

b. Производство вакцины и выбор неоантигенов

График обобщает процесс производства вакцины:

• Верхний график: число качественно определённых кодирующих мутаций в каждой опухоли.
• Средний график: число вакцинных неоантигенных пептидов, введённых пациентам.
• Нижний график: специфичные для ПКР драйверные мутации, на которые направлена вакцина, включая PIK3CA, VHL, BAP1, KDM5G, KDM5C и PBRM1.
• SNV — однонуклеотидные варианты — и мутации сдвига рамки считывания показаны отдельно по типам.

c. Наблюдение пациентов — диаграмма пловцов (Swimmer's Plot)

График показывает наблюдение и клиническое состояние каждого пациента после нефрэктомии:

• Полосы: длительность послеоперационного наблюдения.
• Цвета: стадия III или IV.
• Символы:
  • Квадрат (■): начало вакцинации.
  • Треугольник (△): повторная доза вакцины.
  • Стрелки (→): пациент жив и не имеет признаков заболевания.
  • Крест (✚): смерть по другой причине, при отсутствии признаков болезни на последнем осмотре.

d. Выживаемость без болезни — кривая Каплана—Мейера

Анализ Каплана—Мейера показывает выживаемость без болезни от введения первой дозы вакцины.

• Ось X: время от первой вакцинации в месяцах.
• Ось Y: выживаемость без болезни.
• Красная линия: изменение выживаемости без болезни у наблюдаемых пациентов со временем.
• Числа внизу: количество пациентов под риском.

Работа оценивала потенциал персонализированных вакцин предотвращать рецидивы у пациентов с RCC.

Подробности работы в Nature и результаты

В раннем клиническом исследовании фазы I оценили пациентов со светлоклеточным ПКР III или IV стадии после удаления опухоли — девять человек. Пятеро из них получали вакцину вместе с ипилимумабом — другим ингибитором иммунных контрольных точек.

Наиболее примечательные результаты:

• 34,7 месяца составил срок наблюдения, в конце которого все пациенты оставались без признаков болезни: рецидивов рака не было

• . Вакцина активировала иммунную систему за 3 недели и увеличила число тесно связанных с раком Т-клеток в 166 раз относительно исходного уровня.

• Высокий уровень Т-клеток сохранялся до 3 лет от начала заболевания.

• Было показано, что вакцина формирует специфический иммунный ответ против раковых клеток в исследуемой группе пациентов.

• Иммунный ответ развился у всех; у семи пациентов наблюдалось действие против конкретных связанных с раком мутаций, например VHL, PBRM1, BAP1 и других исследованных мишеней.

• Серьёзных побочных эффектов не было; реакции ограничивались местными кожными проявлениями и гриппоподобными симптомами после введения вакцины.

Вывод и перспективы

Результаты весьма обнадёживают: вакцина может стать эффективным вариантом лечения опухолей с низкой мутационной нагрузкой, таких как рак почки.

Ранее персонализированные вакцины показали успех при опухолях с высокой мутационной нагрузкой, например меланоме. Эта работа продемонстрировала возможность их действия и при менее мутированных опухолях, таких как светлоклеточный ПКР.

Другая персонализированная вакцина с кодом V940, также известная как mRNA-4157, оценивается в крупном международном рандомизированном исследовании фазы II (NCT06307431) как адъювантная терапия вместе с пембролизумабом.

Если дальнейшие испытания окажутся успешными, персонализированные противоопухолевые вакцины могут стать новым стандартным вариантом лечения рака почки и других опухолей с низкой мутационной нагрузкой.