ახალი პერსონალიზებული კიბოს ვაქცინის ეფექტიანი შედეგები თირკმლის კიბოს 3.-4. სტადიაზე

თირკმლის კიბოს ყველაზე გავრცელებული ქვეტიპი, ნათელუჯრედოვანი თირკმელუჯრედოვანი კარცინომა (ccRCC), შორსწასულ სტადიებზე (III და IV) რეციდივის მაღალი რისკის მქონე დაავადებაა. სტანდარტული მკურნალობა სიმსივნის ქირურგიულ ამოკვეთასა და შემდეგ იმუნური საკონტროლო წერტილების ინჰიბიტორებით, მაგალითად pembrolizumab-ით, იმუნოთერაპიას მოიცავს. თუმცა ამ პაციენტთა 67%-ში დაავადება შეიძლება განმეორდეს და არსებული ვარიანტები შეზღუდულია.

Dana-Farber-ის კიბოს ინსტიტუტის ხელმძღვანელობით ჩატარებულმა და 5 თებერვალს Nature -ში გამოქვეყნებულმა ახალმა კვლევამ აჩვენა, რომ ოპერაციის შემდეგ პერსონალიზებული ვაქცინა ძლიერ ანტისიმსივნურ იმუნურ პასუხს წარმოქმნის და შესაძლოა რეციდივი თავიდან აიცილოს.

რა არის პერსონალიზებული ნეოანტიგენური კიბოს ვაქცინა?

ნეოანტიგენური ვაქცინა თითოეული პაციენტის სიმსივნიდან მიღებული მოლეკულური მარკერების საფუძველზე სპეციალურად შექმნილი პერსონალიზებული კიბოს მკურნალობაა.

ნეოანტიგენები მუტირებული ცილების ფრაგმენტებია, რომლებიც კიბოს უჯრედებშია, ნორმალურ უჯრედებში კი — არა. მკვლევრებმა მათი გამოვლენით შექმნეს სპეციალური ვაქცინა, რომელიც იმუნურ სისტემას სიმსივნის ამოცნობას ასწავლის.

პაციენტებს ვაქცინა ოპერაციის შემდეგ საწყისი დოზების სერიით მიეცათ, შემდეგ კი ორი გამაძლიერებელი დოზა დაემატა. მიდგომის მიზანია დარჩენილი სიმსივნური უჯრედების ამოცნობა და განადგურება.

NeoVax კიბოს ვაქცინის მოქმედება და წარმოება

NeoVax -ად წოდებული პერსონალიზებული ვაქცინის წარმოება თითოეული პაციენტის სიმსივნური ქსოვილის გენეტიკურ და მოლეკულურ ინფორმაციას ეფუძნება. ეტაპებია:

1. სიმსივნური ქსოვილის აღება და ანალიზი:

   • ოპერაციისას აღებულ სიმსივნურ ქსოვილს აანალიზებენ.

   • ვლინდება სიმსივნური უჯრედების ნორმალურისგან განმასხვავებელი მუტაციები.

2. ნეოანტიგენების იდენტიფიცირება:

   • გენეტიკური ანალიზითა და ბიოინფორმატიკული ალგორითმებით სიმსივნური უჯრედების სპეციფიკურ ნეოანტიგენებს ადგენენ.

   • ირჩევენ ისეთ სამიზნეებს, რომლებზეც იმუნურ სისტემას ძლიერი პასუხის შექმნა შეუძლია.

3. ვაქცინის კომპონენტების მომზადება:

   • შერჩეულ ნეოანტიგენებს სინთეზურ პეპტიდებად აწარმოებენ.

   • პეპტიდები იმუნური სისტემის გასააქტიურებლად შესაფერის გადამტან მოლეკულებს უერთდება.

   • ვაქცინა ისე მზადდება, რომ პაციენტის იმუნურმა სისტემამ უშუალოდ სიმსივნურ უჯრედებს დაუმიზნოს.

4. ვაქცინის შეყვანა:

   • ვაქცინა პაციენტს კანქვეშა ან კუნთშიდა ინექციით მიეცემა.

   • კეთდება რამდენიმე დოზა, შემდეგ კი განსაზღვრული ინტერვალებით გამაძლიერებელი დოზები.

5. იმუნურ პასუხზე დაკვირვება:

   • აცრილი პაციენტების იმუნურ რეაქციას რეგულარულად აკვირდებიან.

   • სისხლის ნიმუშებით T-უჯრედების აქტივობასა და რაოდენობას ზომავენ.

   • იმუნურ პასუხს აფასებენ იმის დასადგენად, განადგურდა თუ არა დარჩენილი სიმსივნური უჯრედები.

სურათი: ნათელუჯრედოვანი თირკმელუჯრედოვანი კარცინომის (ccRCC) პერსონალიზებული ნეოანტიგენური ვაქცინის (PCV) წარმოებისა და გამოყენების პროცესი

a. ნეოანტიგენური კიბოს ვაქცინის შექმნა და გამოყენება

სქემა ccRCC-ისთვის შექმნილი პერსონალიზებული ვაქცინის (PCV) დიზაინისა და გამოყენების პროცესს აჩვენებს.

• სიმსივნის ნიმუში: გამოყენებულია III-IV სტადიის RCC პაციენტების ქსოვილები.
• გენეტიკური ანალიზი: ნიმუშების სრული ეგზომის (WES) და RNA სეკვენირებით (RNA-seq) ნეოანტიგენები იწინასწარმეტყველეს (HLAthena-ს გამოყენებით).
• სამიზნეების შერჩევა: თითო პაციენტისთვის მაქსიმუმ 20 ნეოანტიგენი განისაზღვრა.
• წარმოება: შეიქმნა ნეოანტიგენების სპეციფიკური სინთეზური გრძელი პეპტიდების ნარევები.
• შეყვანა: ვაქცინა poli-ICLC-სთან (იმუნური პასუხის გამაძლიერებელთან) ერთად გაკეთდა.
• ვაქცინის ნახევარი კანქვეშ, მეორე ნახევარი კი ინტრადერმულად (კანის შრეებს შორის) შეიყვანეს.
• ზოგ პაციენტს დამატებით კანქვეშა ipilimumab იმუნოთერაპია ჩაუტარდა.
• სისხლის ნიმუშები: 24 კვირის განმავლობაში განსაზღვრულ დროს აიღეს (წითელი ისრებითაა ნაჩვენები).

b. ვაქცინის წარმოება და ნეოანტიგენების შერჩევა

დიაგრამა წარმოების პროცესს აჯამებს:

• ზედა დიაგრამა: თითო სიმსივნეში მაღალი ხარისხის მაკოდირებელი მუტაციების რაოდენობა.
• შუა დიაგრამა: პაციენტებისთვის მიცემული ნეოანტიგენური ვაქცინის პეპტიდების რაოდენობა.
• ქვედა დიაგრამა: ვაქცინის სამიზნე RCC-სპეციფიკური მამოძრავებელი მუტაციები, მათ შორის PIK3CA, VHL, BAP1, KDM5G, KDM5C, PBRM1 გენებში.
• SNV (ერთნუკლეოტიდური ვარიანტი) და კითხვის ჩარჩოს წანაცვლების მუტაციები ტიპის მიხედვით ცალ-ცალკეა ნაჩვენები.

c. პაციენტებზე დაკვირვება (Swimmer's Plot)

დიაგრამა ნეფრექტომიის შემდგომ დაკვირვებასა და კლინიკურ მდგომარეობებს აჩვენებს:

• ზოლები: ოპერაციის შემდგომი დაკვირვების ხანგრძლივობა.
• ფერები: III ან IV სტადია.
• სიმბოლოები:
  • კვადრატი (■): ვაქცინაციის დაწყება.
  • სამკუთხედი (△): ვაქცინის განმეორებითი დოზა.
  • ისრები (→): პაციენტი ცოცხალია და დაავადების ნიშნები არ აქვს.
  • პლუსი (✚): სხვა მიზეზით სიკვდილი, თუმცა ბოლო კონტროლისას დაავადების ნიშნები არ არსებობდა.

d. დაავადების გარეშე გადარჩენა (კაპლან–მაიერის მრუდი)

კაპლან–მაიერის ანალიზი ვაქცინის პირველი დოზიდან დაავადების გარეშე გადარჩენის მაჩვენებლებს აჩვენებს.

• X ღერძი: პირველი აცრიდან გასული დრო (თვეები).
• Y ღერძი: დაავადების გარეშე გადარჩენის მაჩვენებელი.
• წითელი ხაზი: დაკვირვებაში მყოფთა დაავადების გარეშე გადარჩენა დროთა განმავლობაში.
• რიცხვები ქვემოთ: რისკის ქვეშ მყოფთა რაოდენობა.

კვლევა RCC პაციენტებში რეციდივის პრევენციისთვის პერსონალიზებული ვაქცინების პოტენციალის შესაფასებლად ჩატარდა.

Nature-ის კვლევის დეტალები და შედეგები

ადრეული ეტაპის (I ფაზის) კვლევაში III ან IV სტადიის ccRCC-ის დიაგნოზით ოპერირებული და სიმსივნემოკვეთილი ცხრა პაციენტი შეაფასეს. ხუთმა ვაქცინასთან ერთად ipilimumab-იც (სხვა იმუნური საკონტროლო წერტილის ინჰიბიტორი) მიიღო.

ყველაზე საყურადღებო შედეგები:

• 34,7-თვიანი დაკვირვების ბოლოს ყველა პაციენტი დაავადების გარეშე დარჩა (კიბო არ განმეორებულა).

• ვაქცინამ 3 კვირაში იმუნური სისტემა გაააქტიურა და კიბოსთან მჭიდროდ დაკავშირებული T-უჯრედების 166-ჯერ გაზრდის უნარი გამოავლინა.

• T-უჯრედები დაავადების დაწყებიდან 3 წლის შემდეგაც მაღალ დონეზე რჩებოდა.

• ვაქცინამ კიბოს უჯრედების საწინააღმდეგო სპეციფიკური იმუნური პასუხის შექმნა აჩვენა.

• იმუნური პასუხი ყველა პაციენტში გამოვლინდა; შვიდში ვაქცინის მოქმედება კიბოს პროცესთან დაკავშირებულ სპეციფიკურ მუტაციებზე (მაგალითად VHL, PBRM1, BAP1) აღინიშნა.

• მძიმე გვერდითი ეფექტები არ გამოვლენილა; ეფექტები ადგილობრივი კანის რეაქციებითა და გრიპისმაგვარი სიმპტომებით შემოიფარგლა.

დასკვნა და სამომავლო პერსპექტივები

შედეგები იმედისმომცემია; ვაქცინა თირკმლის კიბოს მსგავსი დაბალი მუტაციური ტვირთის სიმსივნეებისთვის ეფექტიანი ვარიანტი შეიძლება გახდეს.

პერსონალიზებული ვაქცინის მიდგომა ადრე მელანომის მსგავსი მაღალი მუტაციური ტვირთის კიბოებში წარმატებული აღმოჩნდა. ამ კვლევამ კი დაამტკიცა, რომ ის ccRCC-ის მსგავსი ნაკლები მუტაციის მქონე კიბოშიც შეიძლება ეფექტიანი იყოს.

სხვა პერსონალიზებული ვაქცინის, კოდით V940, რომელიც ასევე mRNA-4157 -ის სახელითაა ცნობილი, ფართომასშტაბიან საერთაშორისო რანდომიზებულ II ფაზის კვლევაში (NCT06307431) ვაქცინა pembrolizumab-თან ერთად ადიუვანტურ მკურნალობად ფასდება.

თუ უფრო ფართო კვლევებიც წარმატებული იქნება, პერსონალიზებული კიბოს ვაქცინები თირკმლისა და სხვა დაბალი მუტაციური ტვირთის სიმსივნეებისთვის ახალ სტანდარტულ ვარიანტად შეიძლება იქცეს.