Wirksame Ergebnisse mit neuem individuellem Krebsimpfstoff bei Nierenkrebs im Stadium 3-4

Die häufigste Nierenkrebsform, das klarzellige Nierenzellkarzinom (ccRCC), hat in fortgeschrittenen Stadien III und IV ein hohes Rückfallrisiko. Die Standardbehandlung umfasst Operation und anschließende Immuntherapie mit Checkpoint-Hemmern wie Pembrolizumab. Dennoch kann bei 67% die Erkrankung zurückkehren, und die Behandlungsmöglichkeiten sind begrenzt.

Eine unter Leitung des Dana-Farber Cancer Institute durchgeführte und am 5. Februar in Nature veröffentlichte Studie zeigte, dass ein individueller postoperativer Krebsimpfstoff eine starke Immunantwort gegen den Tumor auslöst und Rückfälle verhindern könnte.

Was ist ein individueller Neoantigen-Krebsimpfstoff?

Ein Neoantigen-Impfstoff ist eine für jeden Patienten eigens entwickelte Krebsbehandlung auf Basis molekularer Merkmale seines Tumors.

Neoantigene sind durch Mutationen entstandene Proteinfragmente in Krebszellen, die in normalen Zellen fehlen. Die Forschenden identifizierten sie und entwickelten einen Impfstoff, der das Immunsystem auf den Tumor trainiert.

Nach der Operation erhielten die Patienten eine Reihe Anfangsdosen und anschließend zwei Auffrischungen. So soll der Körper verbliebene Tumorzellen erkennen und zerstören.

Wirk- und Herstellungsprinzip von NeoVax

NeoVax wird anhand der genetischen und molekularen Informationen aus dem individuellen Tumorgewebe hergestellt. Der Ablauf umfasst:

1. Gewinnung und Analyse des Tumorgewebes:

   • Bei der Operation entnommenes Gewebe wird analysiert.

   • Mutationen der Tumorzellen gegenüber normalen Zellen werden bestimmt.

2. Identifikation der Neoantigene:

   • Genetische Analysen und bioinformatische Algorithmen identifizieren krebszellspezifische Neoantigene.

   • Es werden Ziele ausgewählt, auf die das Immunsystem stark reagieren kann.

3. Herstellung der Impfstoffbestandteile:

   • Ausgewählte Neoantigene werden als synthetische Peptide hergestellt.

   • Sie werden mit geeigneten Trägermolekülen zur Immunaktivierung kombiniert.

   • Die Formulierung soll die Abwehr gezielt gegen die Tumorzellen des Patienten richten.

4. Anwendung:

   • Der Impfstoff wird unter die Haut oder in den Muskel injiziert.

   • Mehrere Dosen und Auffrischungen in bestimmten Abständen werden gegeben.

5. Überwachung der Immunantwort:

   • Die Immunreaktion wird regelmäßig beobachtet.

   • Blutproben dienen der Messung von Aktivität und Anzahl der T-Zellen.

   • Anhand der entstandenen Antwort wird beurteilt, ob verbliebene Tumorzellen beseitigt wurden.

ABBILDUNG: Herstellung und Anwendung eines individuellen neoantigengerichteten Krebsimpfstoffs (PCV) bei klarzelligem Nierenzellkarzinom (ccRCC)

a. Entwicklung und Anwendung

Das Schema zeigt Entwicklung und Anwendung des individuellen Impfstoffs (PCV) gegen ccRCC.

• Tumorprobe: Verwendet wurden Proben von Patienten mit Nierenzellkarzinom im Stadium III-IV.
• Genetische Analyse: Whole-Exome-Sequenzierung (WES) und RNA-Sequenzierung (RNA-seq) ermöglichten mit HLAthena die Vorhersage von Neoantigenen.
• Zielauswahl: Bis zu 20 individuelle Neoantigene wurden bestimmt.
• Herstellung: Pools synthetischer langer Peptide gegen die Neoantigene wurden erzeugt.
• Anwendung: Der Impfstoff wurde mit dem Immunverstärker Poly-ICLC gegeben.
• Die Hälfte wurde subkutan, die andere Hälfte intradermal zwischen Hautschichten verabreicht.
• Manche Patienten erhielten zusätzlich subkutanes Ipilimumab.
• Blutentnahmen: Über 24 Wochen wurden zu bestimmten Zeitpunkten Proben genommen, durch rote Pfeile markiert.

b. Herstellung und Neoantigenauswahl

Diese Grafik fasst den Herstellungsprozess zusammen:

• Oben: Zahl hochwertiger kodierender Mutationen pro Tumor.
• Mitte: Zahl der verabreichten Neoantigen-Impfpeptide.
• Unten: Im Impfstoff berücksichtigte nierenkrebsspezifische Treibermutationen, darunter PIK3CA, VHL, BAP1, KDM5G, KDM5C und PBRM1.
• SNV (Einzelnukleotidvarianten) und Frameshift-Mutationen sind nach Mutationstyp getrennt dargestellt.

c. Nachbeobachtung (Swimmer's Plot)

Die Grafik zeigt Nachbeobachtung und klinischen Zustand nach Nephrektomie:

• Balken: postoperative Nachbeobachtungszeit.
• Farben: Stadium III oder IV.
• Symbole:
  • Quadrat (■): Beginn der Impfungen.
  • Dreieck (△): Auffrischungsdosis.
  • Pfeile (→): Patient lebt ohne Krankheitszeichen.
  • Plus (✚): Tod aus anderer Ursache; bei letzter Kontrolle bestanden keine Krankheitszeichen.

d. Krankheitsfreies Überleben (Kaplan–Meier-Kurve)

Diese Analyse zeigt die krankheitsfreien Überlebensraten ab der ersten Impfdosis.

• X-Achse: Zeit seit der ersten Impfung in Monaten.
• Y-Achse: krankheitsfreie Überlebensrate.
• Rote Linie: krankheitsfreies Überleben der beobachteten Patienten im Verlauf.
• Zahlen unten: Anzahl der Personen unter Risiko.

Die Studie sollte das Potenzial individueller Krebsimpfstoffe zur Rückfallverhütung bei RCC untersuchen.

Einzelheiten und Ergebnisse der Nature-Studie

In dieser frühen Phase-I-Studie wurden nach operativer Tumorentfernung bei ccRCC im Stadium III oder IV neun Patienten untersucht. Fünf erhielten zusätzlich Ipilimumab, einen weiteren Immuncheckpoint-Hemmer.

Die auffälligsten Ergebnisse:

• Nach 34,7 Monaten Nachbeobachtung waren alle Patienten krankheitsfrei geblieben, ohne Krebsrückfall

• . Der Impfstoff aktivierte die Abwehr innerhalb von 3 Wochen und konnte stark krebsassoziierte T-Zellen um das 166-Fache vermehren und ihre Zahl erhöhen.

• Die T-Zellen blieben bis zu 3 Jahre nach Krankheitsbeginn erhöht.

• Der Impfstoff zeigte eine gezielte Immunantwort gegen Krebszellen bei den untersuchten Patienten.

• Bei allen entstand eine Immunantwort. Bei sieben wurde eine Reaktion gegen spezielle krebsassoziierte Genmutationen wie VHL, PBRM1 und BAP1 beobachtet.

• Schwere Nebenwirkungen traten nicht auf; die Beschwerden beschränkten sich auf örtliche Hautreaktionen und grippeähnliche Symptome nach der Anwendung.

Fazit und Ausblick

Die Ergebnisse sind vielversprechend: Der Impfstoff könnte eine wirksame Option auch gegen Tumoren mit geringer Mutationslast wie Nierenkrebs bieten.

Der individuelle Impfstoffansatz hatte sich bereits bei stark mutierten Krebsarten wie Melanom bewährt. Diese Studie bewies nun eine mögliche Wirksamkeit auch bei weniger mutierten Tumoren wie ccRCC.

Ein weiterer individueller Krebsimpfstoff mit dem Codenamen V940, auch als mRNA-4157 bekannt, wird in einer großen internationalen randomisierten Phase-II-Studie (NCT06307431) zusammen mit Pembrolizumab als adjuvante Behandlung untersucht.

Sind auch diese weiterführenden Studien erfolgreich, könnten individuelle Krebsimpfstoffe bei Nierenkrebs und anderen Tumoren mit geringer Mutationslast zu einer neuen Standardoption werden.